Multifaktoriální –polygenní
dědičnost
Komplexní choroby
Teratogeny
Renata Gaillyová
2015
Genetická onemocnění
• Vrozené chromosomové aberace
• Monogenně podmíněné nemoci
• Mitochondriální choroby
• Polygenně a multifaktoriálně dědičná
onemocnění – onemocnění s komplexní
dědičností
Charakteristika
• onemocnění s multifaktoriální (komplexní)
dědičností se nevyznačují mendelovskými
typy dědičnosti
• onemocnění vykazují familiární agregaci,
protože příbuzní postiženého jedince
pravděpodobněji než nepříbuzné osoby
nesou k onemocnění predisponující
dispozice
• v patogenezi onemocnění hrají zásadní roli
i negenetické faktory
• nemoc je častější mezi blízkými
příbuznými a u vzdálenějších příbuzných
se stává méně častou
Charakteristika
Vrozené vývojové vady a nemoci
s multifaktoriální dědičností
• Vrozené srdeční vady (VCC) 4-8/1000
• Rozštěpy rtu a patra (CL/P) 1/1000
• Rozštěpy neurální trubice (NTD), anencefalie,
spina bifida,meningomyelokéla) 0,2-1/1000
• Pylorostenosa
• Vrozená luxace kyčlí
• Diabetes mellitus – většina typů
• Ischemická choroba srdeční (ICHS)
• Epilepsie esenciální
Genetické poradenství v rodech
s multifaktoriálním onemocněním
• riziko rekurence (opakování)
u prvostupňových příbuzných
postiženého je mnohem vyšší než
u vzdálenějších
• nejlepším odhadem rizika je empirické
riziko, což je riziko rekurence
pozorované u podobných rodin
a u příbuzných stejného stupně
příbuznosti
• Riziko rekurence je vyšší:
• když je postiženo více příbuzných
• při těžší formě postižení nebo ranějším
nástupu onemocnění
• když je postižená osoba pohlaví, které
bývá postižené méně často
• při příbuzenských sňatcích
Vrozené srdeční vady (VCC)
• Výskyt asi 1% živě narozených dětí
• více než 90% nemá objasněnou
etiologii
• 3% představují VCC u vrozených
chromosomálních aberací
VCC - riziko opakování
• Postižený riziko
• Populační riziko 0,5-1%
• sourozenec 2-3%
• příbuzný II. st. 1-2%
• otec 2-3%
• matka 5%
• 2 sourozenci 10%
VCC - empirická rizika
Vada sourozenec otec matka
DKS 3% 2,5% 9,5%
DSS 2,5 1,5 6
DAP 3 2 4
TOF 2,5 1,5 2,5
A-V 2,5 1 14
DKS – defekt komorového septa, DSS – defekt
síňového septa, DAP – persistující dučej, TOF –
Falottova tetralogie, A-V – atrioventrikulární kanál)
VCC - syndromy
• Holt Oram - AD
• Ellis van Creveld - AR
• Noonan sy - AD variabilně
• Marfan sy - AD
• Williams sy - AD variabilně
• Tuberosní sklerosa - AD
VCC - syndromy
• Vater asociace - zevní vlivy
• Charge asociace - zevní vlivy
• Di George sy - mikrodelece 22q11 a
jiné (FISH, MLPA)
Rozštěpy rtu a patra
• Populační frekvence CL 1/500-1/1000
• Většinou multifaktoriálně dědičná vývojová vada
(polygenní dědičnost, onemocnění s komplexní
dědičností)
• Existuje více než 200 syndromů, u kterých může být
jedním z příznaků rozštěp rtu a/nebo patra
• Vrozené chromosomové aberace – především trisomie
+13 event. +18, mikrodeleční syndromy
• Genetické syndromy asociované s CL/CP/CLP
(van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…)
Rozštěpy rtu a patra
• Většinou mutifaktoriální dědičnost emp.
riziko dle závažnosti, počtu
postižených v rodině, pohlaví
nemocného většinou mezi 2-15%
• Součást monogenně dědičného
syndromu - riziko opakování 25-50%
• Nutno vždy vyloučení chromosomální
aberace.
Rozštěpy rtu a patra
• Na vzniku rozštěpů se podílejí vždy faktory
zevní, vnitřní a jejich kombinace.
Vnitřní genetická zátěž se přitom podílí na
vzniku obličejového rozštěpu jen u 20 % dětí,
u dalších asi 20 % jedinců se vada projeví při
skryté vrozené zátěži (genetická predispozice)
působením silného zevního faktoru.
• Více než polovina vývojových vad tedy vzniká
působením zevních činitelů jako nová mutace.
Rozštěpy rtu a patra
Zevní vlivy:
• poruchy ve výživě plodu (oslabená děloha, vícečetné
těhotenství ...)
• toxické vlivy na plod (chemikálie, viry, alkohol,
vysoká teplota ...)
• choroby matky (avitaminóza, gestóza, gynekologická
onemocnění ...)
• vlivy nervové (psychické otřesy matky, vyšší věk ...)
Primární prevence
• Je prokázán ochranný vliv většiny vitamínů
v těhotenství.
• Na druhé straně již léčebná dávka vitaminu A nebo D
může být teratogenní.
• Nedostatek některých stopových prvků, např. zinku
nebo hořčíku, může být příčinou vrozené vady.
• Prevence
• Užívání vyváženého množství vitamínů a stopových
prvků oběma partnery nejméně 3 měsíce před
oplodněním.
• U ženy užívání speciálně upravených vitaminů pro
těhotné a kyselinu listovou v prvních 3 měsících
gravidity.
Primární prevence
• Plánované rodičovství
• Chránit před škodlivinami
• Úprava životosprávy, vitamíny
• Kyselina listová (3-6 měsíců před
otěhotněním a do 12. týdne těhotenství)
• Denní dávka asi 800 mg
• Z dlouhodobého sledování výskytu rozštěpů je v průměru jejich
počet stále stejný i v nejvyspělejších zemích světa, kde jsou
vynakládány prostředky na prevenci. Jen o málo vyšší je v
rozvojových zemích bez prevence. Z dlouhodobého sledování
(od poloviny 20. století) je po celém světě průměrný počet nových
dětí s rozštěpem obličeje stále stejný.
Obecné genetické riziko
• Pro každé počaté dítě platí obecné
genetické riziko 3-5%, že se může
narodit s nějakou vrozenou vývojovou
vadou nebo dědičnou nemocí.
Sekundární prevence
Prenatální diagnostika
• UZ vyšetření - pouze pro rozštěpy rtu
(není 100% spolehlivá)
• Informace pro rodiče
• Upřesnění rizika – vyloučení kombinace
se známými závažnými chorobami
spojenými s rozštěpem rtu event. patra
• Plánování dalšího postupu – konzultace
možnostech
Prenatální a perinatální managment
těhotenství ze zjištěnou vývojovou
vadou nebo dědičnou nemocí
• Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat
o těhotnou ženu – UZ specialisté, genetik,
gynekolog, porodník, psychologická podpora..
• Stanovení co nejpřesnější diagnosy - prognosy,
vyloučení kombinace s jiným postižením
• Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po
porodu o novorozence s postižením
• Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou
péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie,
kardiologie….
Prenatální období
• Zlepšená diagnostika
vrozených vývojových
vad
• UZ od 16. týdne
• 3D rekonstrukce
Rozštěpy rtu (CL) a patra (CP)
genetická rizika
Vztah k nemocnému CLP CP
sourozenec – obecné riziko 4% 1,8%
sourozenec – izolovaný výskyt 2.2%
2 sourozenci 10% 8%
sourozenec a rodič 10%
dítě 4,3% 3%
příbuzný 2. stupně 0,6%
Patau syndrom 47,XY,+13
Patau syndrom, 47,XX(XY),+13
• oboustranný
rozštěp rtu a patra
• kožní defekty ve
vlasaté části hlavy
• vrozené vady mozku
(holoprosencephalie)
• micro-anophthalmia
• hexadactilie
• VCC a jiné
Syndrom Di George
• Velo - Kardio- Faciální syndrom
• CATCH 22
• Vrozené srdeční vady typické
(konotrunkální vady)
• Faciální dysmorfie – rozštěpy měkkého
patra
• Hypoplasie - aplasie thymu event.
příštitných tělísek, imunodefekty,
hypoparathyreoidismus
Ectodermal dysplasia syndromes
EEC syndrome ADULT: acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, AEC: Hay Wells
syndrome, LMS: Limb-mammary syndrome, RHS: Rapp-Hodgkin syndrome, EEC:
Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate syndrome, LADD: LacrimoAuriculo-Dento-Digital
Syndrome, ECP: Ectrodactyly-cleft palate syndrome. [fig.: Dr.
H. van Bokhoven]
Rozštěp
rtu a
patra
Ektodermální
dysplasie
AEC
RHS
EEC
LMS
ECP
EE
LADD
ADULT
Rozštěpy nohou a
rukou, malformace
Anomálie
končetin
Rozštěpy
obličeje Ektodermální
dysplasie
EEC syndrome
• ECTRODACTYLY, ECTODERMAL
DYSPLASIA, AND CLEFT LIP/PALATE
SYNDROME 1; EEC1
• AD dědičnost, vzácný syndrom
• Gene map locus: 7q11.2-q21.3
• Geneticky heterogenní skupina
• Popsány dva lokusy- EEC1 a EEC3
• Většina případů se zdá, že má vztah k
mutacím v genu TP63
Van der Woude syndrom
• Autosomálně dominantně dědičný syndrom
• Frekvence 1/100 000-200 000 lidí (tj. asi 1-2%
pacientů s rozštěpem rtu a patra)
• Orofaciální abnormalita způsobená poruchou fůze
patra a rtu v období 30.-50. dne po koncepci
• Většina případů se vztahuje k deleci v oblasti
1q32-41, druhý popisovaný lokus je 1p34, byly
detekovány mutace v genu pro interferon-regulační
faktor 6 (IRF-6)
Van der Woude syndrom
• Variabilní projev
• Asi 25% asymptomatičtí jedinci nebo pacienti s
minimálním projevem nemoci
• Ostatní pacienti mají plný projev
• Hypodoncie popisována u 10-81% pacientů (
nejčastěji horní a/nebo dolní druhé premoláry)
• Projevy
• Důlky na dolním rtu
• Rozštěp rtu
• Rozště patra
• Rozštěp uvuly
• Hypodontcie – chybění zubů
Sekvence Pierre Robin
• Glosoptosis – vzadu posazený kořen jazyka
• Micrognathia – malá dolní čelist
• Rozštěp patra
• Poruchy krmění u novoroezenců
• Obstrukce horních dýchacích cest
• Dechová tíseň u novorozenců
• Cor pulmonale
• Dědičnost - Autosomálně recesivní a X-vázané formy
• Asociace s trisomií 18 a dalšími syndromy
• Incidence 1/8500 až 1/30 000
AEC syndrom
Ankyloblepharon, ectodermal dysplasie, cleft lip/palate
• Autosomálně dominantní dědičnost
• Erose ve vlasaté části hlavy, hypoplasie mandibuly,
převodní porucha sluchu, atypický tvar ušních boltců,
ankyloblepharon, atresie slzných cest, sporé obočí,
řasy, rozštěp patra, rtu, anomálie dentice, srdeční
vady, syndaktile 2-3 prstu DKK, zarudnutí jemné
kůže, hyperkeratosy, hyperpigmentace, částečná
anhydrosa – hypohydrotická ektodermální dysplasie,
dystrofické nehty, jemné sporé ochlupení a vlasy,
normální inteligence.
Konzultace v genetické poradně
• Matka 32 let, sledována od novorozeneckého věku pro
ectodermální dysplasii, rozštěp patra, na genetice
vyšetřena s rodiči v 6 měsících v roce 1973, tehdy dg.
palatoschisis a dysplasia ectodermalis universalis
(XR-anhydrotica nebo AD-hydrotica) – obě vady vznikly
vs. jako nové mutace, genealogie bez zátěže
• Otec 47 let, zkrácení a deformita PDK – udává stav po
polyomyelitidě v dětství, v dokumentaci DMO
• Snaha o koncepci 2 roky neúspěšně, 2004 gravidita po
IVF/ET, gemini, plody sledované pro hypotrofii
• Prekoncepční genetické vyšetření nebylo
Lékařská genetika
• Interdisciplinární spolupráce
• Preventivní medicína
• Nedirektivní přístup
• Maximální množství informací
rodině/pacientovi
• Informovaný souhlas rodiny-pacienta
• Vyšetřovací postup volí rodina/pacient
Specializované týmy
• Specializované týmy mají za cíl zlepšit
diagnostiku, léčebnou péči a informovanost o
těchto nemocech, pacientech a jejich rodinách
a napomoci ke snadnějšímu přístupu
k erudovanému týmu odborníků - lékařů,
sociálních pracovníků, speciálních pedagogů a
dalších.
Svépomocné organizace
• Organizace obvykle zaměřené na jednu
chorobu nebo skupinu onemocnění s
podobnými příznaky
• Mohou významně pomáhat lidem, kteří
mají zájem sdílet své zkušenosti s
někým, kdo má stejné problémy,
předávají vzácné informace (novým
pacientům, ale i lékařům a dalším
profesionálům), sledují novinky v léčbě a
prevenci, podporují výzkum…