Teratogeny 2016 Teratogeny • teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod může způsobit jeho abnormální vývoj. • působení může být přímé nebo přes mateřský organismus Lidské teratogeny • Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) • Chemické (chemikálie, léky) • Biologické (infekce, plísně…) • Metabolické dysbalance (onemocnění matky) Účinek teratogenu závisí na: • dávce • délce působení • času působení • genetické výbavě plodu i matky Kritické vývojové periody • do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ • 18.-90. den období organogeneze, nejcitlivější období pro vznik VVV • mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Záření • vliv mutagenní • vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu • hraniční dávka 0,6 Gy • teratogenní dávka 2,0 Gy • běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy • Výpočet dávky záření na plod – Ústav pro jadernou bezpečnost Hypertermie • Hyperpyrexie při infekci • Hypertermie - zaměstání, sauna, slunění • VVV- defekty neurální trubice, mikrophtalmie, hypoplasie střední části obličeje, psychomotorická retardace (PMR) Léky • Rozdělení léků pro praxi do kategorií • A • B • C • D • X • Food and Drug Administarion, 1980 A • v kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v prvním trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity • přípravek se jeví jako bezpečný B • reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen • reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C • studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou • chybí studie na zvířatech a člověku • přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D • je prokázané riziko pro lidský plod • lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X • studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek • jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Léky s teratogenním účinkem • Thalidomid • Hydantoin • Valproová kyselina • Warfarin • Trimetadion • Aminopterin • Methotrexat • Cyklophosphamid Léky s teratogenním účinkem • Retinoidy • Lithium • Antithyreoidika • Androgeny • Penicilamin • Enelapril, Captopril • Antituberkulotika-Streptomycin Thalaidomid • poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, gastrointestinálního traktu (GIT), urogenitálního traktu, orofaciální oblasti, mikroocie, defekty centrální nervové soustavy (CNS) • antiproliferativní působení (t.č. cytostatikum) Hydantoinatový syndrom • mírná faciální stigmatisace, hypoplasie střední části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů • antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší !!! • prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat • antagonista kyseliny listové • faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin • kumarinové antikoagulans • faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky • defekty CNS Retinoidy • rozštepové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší • vady CNS • hypoplasie thymu • defekty končetin Infekce • Toxoplasmosa • Rubeola • Cytomegalovirus • Herpes viry • Jiné (parvovirus, antropozoonosy..) • TORCH Toxoplasmosa • chorioretinitis • hydrocephalus nebo mikrocefalie • intrakraniální kalcifikace, PMR • žloutenka, hepatosplenomegalie, karditida • prematurita • positivní IgM u matky - terapie Rovamycinem • Prenatální dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR) Rubeola • postižení sluchu • postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) • mentální retardace • VCC • žloutenka, hepatosplenomegalie • prevence- očkování Cytomegalovirus • intrauterinní růstová retardace • mikrocefalie, kalcifikace v mozku, PMR • hepatosplenomegalie • nebezpečí infekce i při opakované CMV infekci matky • prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR Varicella zoster • kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin • poškození CNS, PMR • oční vady • nebezpečný především při primární infekci • riziko při sekundární –místní infekci – pásovém oparu je pro plod malé • prenatál.dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance • Fetalní alkoholový syndrom (FAS) • Fenylketonurie (PKU) • Cukrovka - Diabetes mellitus (DM) • Hypothyreosa Fetální alkoholový syndrom • Hypotrofie, růstová retardace, PMR • faciální dysmorfie • VCC • defekty končetin • abusus 60g čistého alkoholu denně dlouhodobě • spolupůsobí malnutrice matky, deficit kyseliny listové, horší lékařská péče... Fenylketonurie matky • nízká porodní váha, hypertonus • mikrocefalie, PMR • VCC • hyperaktivita • novorozenecký screening • (frekvence 1/10 000 novorozenců, dědičnost AR) • Léčbu je třeba zahájit do 3 týdnů, jinak PMR Diabetes mellitus matky • pokud je choroba dlouhodobě špatně kompenzovaná a provázena vaskulárními komplikacemi komplikacemi je riziko VVV pro plod asi 2-3x vyšší, vyšší riziko SA • CNS - anencefalie, mikrocefalie • kardiovaskulární a genitourinární VVV • skelet - syndrom kaudální regrese • obličej - rozštěpy, postižení oční • prevence – optimální kompenzace před a v těhotenství Hypothyreosa matky • hrubé rysy obličeje, makroglosie, vpáčený nos • brachycefalie • suchá kůže, spavost, zácpa • opožděné kostní zrání • neléčená - malý vzrůst, oligofrenie, postižení sluchu, narušení kyčlí (kachní chůze) • novorozenecký screening • hyperthyreosa - spíše riziko SA Genetická konzultace při farmakoterapii • Primární prevence • prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu, konzultace optimální léčby pro plánované těhotenství s ošetřujícím lékařem • Sekundární prevence • upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatální diagnostiku pokud je možná • UPT z genetické indikace - krajní řešení Doporučení k umělému ukončení těhotenství (UPT,UUT) z genetické indikace • Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZ 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT • Indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UUT z genetické indikace • závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky • závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% (není prenatální diagnostika) • prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!)