DĚTSKÁ RADIOTERAPIE MUDr. Jana Zitterbartová Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno Dětská onkologie obecně • ročně onemocní v ČR zhruba 350 dětí • v Brně léčeno 120-150 dětí ročně (Klinika dětské onkologie FN Brno) • v Brně podstupuje RT 30-40 dětí ročně • velká onkologická centra po léčbu dětských malignit zářením – MOÚ Brno, FN Motol Praha, PTC Praha Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii Odlišná filozofie péče o dětské onkologické pacienty. Kurativní přístup i v případě metastatického onemocnění. Samotný pacient- dítě není zmenšený dospělý • Růst těla a jednotlivých orgánů, pokračující funkční vývoj orgánů • Výhody: žádné komorbidity, rychlejší regenerace a hojení ran výrazně lepší tolerance agresivní onkologické léčby • Nevýhody: funkční nezralost orgánů limituje a ovlivňuje výběr léčebných modalit riziko vzniku trvalých následků a komplikací léčby Samotný nádor – karcinomy u dětí raritní, méně než 2%, u dospívajících 12% Typické nádory pro dětský věk 1/ embryonální typ z nediferencovaných tkání – neuroblastom, nefroblastom, hepatoblastom, retinoblastom, meduloblastom 2/ nádory z pojivové tkáně mesenchymální – sarkomy 3/ nádory z tkáně nervové - CNS tu 4/ hematologické malignity nejčastější tumory - hematologické malignity – leukemie, lymfomy 45%, mozkové nádory 20-25%, neuroblastomy 8%, sarkomy, nádory ledvin 7% Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii Etiologie a patogeneze • Většinou neznámá, zevní faktory minimální význam • Asociace s genetickými faktory – VVV, dědičné syndromy (NF 1), chromozomální poruchy (m. Down), vrozené poruchy imunity a imunodeficience Spektrum histologických typů je věkově specifické Věková distribuce - nestoupá s věkem, dva vrcholy výskytu 1. 0-5 let embryonální typy nádorů 2. Období dospívání- sarkomy kostí a měkkých tkání, lymfomy, germinální tumory Epidemiologie - dětská malignita vzácné onemocnění 1-1,5% všech malignit v populaci, incidence 130-140:1 000 000 se stoupajícím trendem, meziročně cca o 1-1,5% Biologické chování nádorů- vysoce agresivní, rychle rostoucí, časně diseminují hematogenní a lymfatickou cestou Růstová frakce a proliferační aktivita je vysoká, doubling time hodiny až dny Premaligní stavy (ca in situ) se nevyskytují Klasifikace – založena na rozdíl od dospělých na morfologii nádorů nikoliv na lokalizaci Klinická prezentace – příznaky nespecifické, ovlivněné věkem Výsledky léčby – chemosenzitivita, radiosenzitivita Přežívání u 80-85% onkologicky nemocných dětí bez ohledu na diagnózu. RADIOTERAPIE • součást komplexní péče • kurativní RT, pooperační, konkomitantní CHRT, profylakticky, paliativně MOÚ Brno Specifika dětské radioterapie • vychází z odlišné radiobiologie dětských nádorů- vyšší radiosenzitivita • omezení indikace RT (vynechání, jiná méně toxická léčba je stejně účinná) • výše celkové dávky – snížení rizika ireverzibilního postižení zdravých tkání, úprava frakcionace • výše jednotlivé denní dávky – u dětí á 1,5-1,8 Gy • věk v době ozařování – do 3 let bez RT, v období mezi 3-5 rokem se dávka snižuje o 10% • velikost ozařovaného objemu – minimalizace • typ záření- megavoltážní zdroje, max 10 MV • kombinace s CHT – zvyšuje se toxicita • Specifická příprava k ozařovaní • Spolupráce pacienta • Celková anestezie • Imobilizace- fixační masky, imobilizační pomůcky, vakuové dlahy • Sledování společně s dětskými onkology Tumory CNS • Nejčastější solidní nádor u dětí, incidence nejvyšší u dětí do 5 let • 55% lokalizováno infratentoriálně • Jediná známá etiologie ionizující záření- sekundární gliomy, meningeomy • Hereditární syndromy NF1,TSC, Gorlinův sy, Li Fraumeni • RT následuje zpravidla po neurochirurgickém zákroku, CHT i v konkomitanci (temozolomid, CBDCA), nově nimotuzumab/vinorelbin (anti EGFR) • Specifikum - ozařování kraniospinální osy- z důvodu rizika leptomeningeálního rozsevu nádoru mozkomíšním mokem • Meduloblastom, ependymom, nízce diferencované gliomy mozkového kmene, kraniopharyngeom, germinomy • Klinický obraz: nevolnosti, zvracení obzvláště ráno, impulzivně, bolesti hlavy, poruchy vidění, rovnováhy, neurologické obtíže s postižení hlavových nervů • Syndrom intrakraniální hypertenze • Vyšetření : neurologie, oční vyšetření- městnání na očním pozadí, CT a MR mozku Meduloblastom • 2. nejčastější dětský tumor CNS po LGG • maximum výskytu mezi 5.- 9. rokem, u dospělých v 3. dekádě • 2/3 standart risk – věk >3roky, resekce s reziduem <1,5 cm2, M0 • 1/3 high risk – věk <3 roky, reziduum > 1,5cm2, M+ • Léčba: • Standard risk meduloblastom – operace, RT 23,4 Gy CSI+boost zadní jáma lební 54-55,8 Gy, CHT Vincristin weekly při RT, následně Vinkrisitin, Cisplatina, CCNU, 8 cyklů po RT ( tzv. Packerovské schéma) • High risk meduloblastom – operace, RT 36 Gy CSI + boost do 54-55,8 Gy v konkomitanci Temozolomid nebo CBDCA, následují 4 cykly HD-CHT s PBSCT • NUTNOST VČASNÉHO ZAHÁJENÍ RT – ideálně do 28. dne po operaci • DÉLKA RT do 50 dní od operace - má lepší EFS, cave zdržení či přerušování - short doubling time Nová stratifikace dle molekulárního profilu nádoru Role RT Zakreslení objemů – CSI – celý mozek+mícha s míšními obaly CTVCSI mozek – celou přední jámu lební s cribriformní ploténkou a horní částí supraorbitálního prostoru (ne však retrobulbární prostory jako u leukemií) CTVCSI mícha – do stran pokrýt výběžky celého obratlového těla alespoň 1cm do stran HLAVNĚ kaudální hranice - využít MRI - CTV 2 cm pod zakončení subdurálního vaku (obvykle kaudálně od S2, S2/3 ) riziko častých recidiv CTV boost- zadní jáma lební vs lůžko tumoru Gliomy mozkového kmene (brainstem glioma, BSG) • 15 % dětských tumorů CNS • výskyt nejčastěji mezi 4.- 6. rokem • high-grade astrocytoma, infiltrativní/fokální růst • diagnóza biopsie/MR obraz • RT tumor + 2 cm lem, dávka 54-60 Gy Cushingův syndrom jako nežádoucí účinek léčby kortikoidy Ependymom - základem léčby je operační řešení, u dětí by vždy měla následovat adjuvantní RT, odložení RT vede k horší prognóze - děti do 18 měsíců vynechat RT, do 4 let up-front CHT následuje RT - role CHT prozatím nejasná, CBDCA+etoposid - negativní prognostické faktory – rozsah resekce, věk, grading tumoru - OS 5 let low grade 60-80%, high grade 10-40% Hodgkinův lymfom • 6 % dětských malignit • postihuje děti nad 10 let, vzácně děti mladší 4 roky • u 80% krční lymfadenopatie, 25-30% s B symptomy, 20% bulky postižení • 80-85% st.I-III, 15-20% IV • 10 let OS 90% u I-III, 75-80% IV Léčba: • RT následuje po CHT • ozařování involved field – tj. pouze uzlinové oblasti, ve které se nachází postižené uzliny • dříve se ozařovaly velké objemy – „mantle“ technika, • v současnosti rozsah dle přešetření po CHT – 2 resp. 4. cyklus, PET+ oblasti • Dávka 21 Gy/ 14x 1,5 Gy • NÚL !!!!- porucha růstu, sterilita, hypothyroidismus, poradiační pneumonitis, aterosklerosa koronárních cév • !riziko sekundárních malignit – tumor mammy, štítné žlázy, leukemie! Redukce ozařovaného objemu a celkové dávky Zdroj: Halperin, Pediatric radiation oncology, 6th edition Zdroj: Halperin, Pediatric radiation oncology, 6th edition Vyhodnocení léčebného efektu pomocí PET/CT = Deauville kriteria Intrakraniálně uložený Hodgkinský lymfom Leukemie • 35% dětských malignit, • typ Akutní lymfoblastická leukemie ALL 80% • typ Akutní myeloblastická leukemie AML 20% • Léčba intenzivní systémovou léčba CHT • RT – profylaktické ozáření leptomening – riziková ALL leu >100 tis., T-ALL, CNS status 2, 3: dávka 12-18 Gy/1,5 Gy • RT- ozáření skrota- ALL po indukci při přetrvávající infiltraci testes, relaps, dávka 15-24 Gy • RT- celotělové ozařování – ALL v druhé či další remisi rizikové formy, vysoce rizikové formy AML, CML, myelodysplasický sy, relaps m.Hodgkin • jednorázově 4,0 Gy, ve třech dnech dvakrát denně 2x 2,0 Gy denně/ 12 Gy • následuje alogenní transplantace kostní dřeně Ewingův sarkom • druhý nejčastější nádor kostí u dětí, Ewingu příbuzné tumoryextraosseální Ewingův tu, periferní PNET, Askinův tu (PNET hrudní stěny) • postihuje děti a dospělé mezi 8.- 25. rokem • dolní končetina – 15-20 % femur, 5-10 % tibia a fibula, horní končetina 5-10 % humerus, 9-13 % žebra, 6-8 % páteř • v 75-80 % lokalizované onemocnění, 20-25 % metastatický rozsev-plíce, kosti, kostní dřeň • 5- letý OS 60-70 %, pro mts plicní 30 %, mts kostí/kostní dřeně 15 % ESTRO Brussel 12/2009 Techniky RT - 3D-CRT, IMRT, IMPT – snižují integrální dávku, IORT Hyperfrakcionace – studie s dávkou 1,5 Gy b.i.d/42-54 Gy, ukazují zmenšení rizika pozdních následků o 15-20% se stejnou a možná i lepší lokální kontrolou tumoru ESTRO Brussel 12/2009 Role RT Kurativní RT při nemožnosti chirurgické resekce - velikost < 8cm dávka 54 Gy, > 8cm dávka 49 Gy, baze lební min. dávka 50-55 Gy Předoperační RT – inoperabilní velké léze, žádná nebo pomalá odpověď na CHT Pooperační RT – řídí se rozsahem resekce, stavem resekčních okrajů a histologickou odpovědí na CHT MTS – počet ložisek- Itálie do 4 ložisek/30% kostní dřeně, celé plíce 15 Gy (menší děti 12 Gy), Německo – ozařuje vždy všechny mts, které jsou přítomny – lepší výsledky Shrinking field technika Rhabdomyosarkomy • 3 % dětských malignit • 60-70 % embryonální RMS postihuje nejčastěji orbitu, head and neck, genitourinální trakt • 20-40 % alveolární RMS - končetiny, trup, retroperitoneum • 10 % botyroidní RMS vagina, močový měchýř • Primum- head and neck 40 %(parameningeální, orbita, non parameningealní) 30 % genitourinální trakt, 15 % končetiny, 15 % trup • IRS staging sy (surgical-pathologic grouping sy) IRS I-lokalizované onemocnění, kompletní resekce IRS IIa-makroskopicky radikální resekce, mikroskop. nemoc, IIb,c přítomnost N+ IRS III-inkompletní resekce, reziduum IRS IV- vzdálené mts • OS low risk 90-95%, intermediate 55-70%, high risk 30-50% • Léčba: operace+CHT+RT, event. BRT Patologická zlomenina femuru jako nežádoucí účinek RT, CHT a kortikoterapie Osteosarkom pažní kosti, st.p. resekci Wilmsův tumor, nefroblastom • výskyt v 75% u dětí mladších 5ti let • propojen často s kongenitálními syndromy WAGR (Wilms, aniridie, GU malformace, retardace), Beckwith-Wiedemann sy • Staging-rozsah tumoru, penetrace přes pouzdro ledviny, postižení lymf. uzliny a cév, ruptura při operaci, peritoneální diseminace, bilaterální tumory, příznivý či nepříznivý histol. typ ( - přítomnost anaplazie, clear cell ca, rhabdoidní tu) • 10 let OS 80% přiznivé typy, anaplastické tu 18-49%, rhabdoidní tu 28% • Léčba- COG, Severní Amerika- operace, CHT, RT III st.(nekompletní resekce, peri či preoperační ruptura, N+ – SIOP, Evropa – neoadjuvantní CHT(snížení rizika ruptury, downstaging), operace, CHT či RT Role RT- u nízkých stadií a příznivé histologie se po nefrektomii vynechává • „flank“ irradiation – III st. intermediární a vysoké riziko, II st. vysokého rizika dávka 14,4 Gy/ 1,8 Gy, vysoké riziko 25,2 Gy/1, 8 Gy, boost reziduum či N+ 10,8 Gy • abdominal irradiation – ruptura, peritoneální rozsev, 21 Gy/1,5 Gy, kontralaterální ledvina max 12 Gy – nutnost vykrytí • RT plíce 15 Gy/1, 5 Gy, játra, mozek Neuroblastom • nejčastější extrakraniální solidní tumor u dětí, nejčastější tu dětí mladších 1 roku • výskyt median 17 měsíců • vyrůstá z nadledviny, ze spinální ganglií či zadních nerv. kořenů spinální nervů břicha a hrudníku • 60 % dětí mladších 1 roku s lokalizovanou nemocí, zatímco 70 % dětí starších 1 roku přichází s diseminovaným onemocněním • dělení na příznivý či nepříznivý histologický typ na základě- věku, množství Schwanových bb, nodulární vs. difusní typ, stupeň diferenciace, mitotický index, cytogenetika-amplifikace N-myc protoonkogenu • Staging –International Neuroblastoma Risk Group INRG, International Neuroblastoma Staging System INSS(chirurgicko- patologický staging) • 5 letý OS nízké riziko >85%, střední 50-75%, vysoké <50% Léčba – nízké riziko – operace, při reziduu, rekurenci CHT, RT pouze v případě masivní hepatomegalie a lokální recidivy po operaci i CHT - střední riziko - resekce s lymfadenektomií, CHT, přetrvává-li tumor po CHT second look operace, RT při viabilním reziduálním tu - vysoké riziko - high dose CHT, resekce, HD CHT+autologní transplantace kostní dřeně, RT vždy, následně cisretinová kys. • Léčebný objem- předoperační objem po aplikaci CHT+2cm lem, dávka 21, 6 Gy/1,8 Gy • MIBG SPECT pozitivní mts přetrvávající před transplantací KD-zejm. kostní • 3 % dětských malignit, v 95 % u dětí mladších 5 let • mutace RB1 tumor supresorového genu • 40 % pacientů má germinální mutaci, 60 % sporadický výskyt • dědičnost AR, avšak při 100% penetraci se chová jako AD • 65-80 % unilaterální léze, 20-35 % bilaterální, trilaterální –CNS „midline“ neuroblastické tumory (pinealní, supraselární tumory) • Staging The International Clasification („ABCDE“) • 5- letý DFS >90% u intraokulární nemoci, <10% u extraokulárního šíření • Šíření tumoru – kontinuální (choroidea/sclera/orbita), cestou infiltrace optického nervu do mozkové tkáně, subarachnoidálním prostorem, hematogenně, lymfatickými cestami spojivkou • Léčba: unilaterální intraokulární léze: RT – pro léze lokalizované na makulu, difusní infiltrace sklery, multifokální léze, dávka 36-46 Gy • Extraokulární léze: RT na oblast orbity • Trilaterální léze: RT tumor, mozek event. kraniospinální osa • BRT – unilaterální léze do 12mm, plaky Co, I, Ir, Ru Retinoblastom Nežádoucí účinky RT Akutní nežádoucí účinky • ekvivalentní jako u dospělých, vyšší citlivost dětské tkáně, radiodermatitis, akutní poradiační syndrom po RT na oblast CNS, edém mozku, změny krevního obrazu Chronické nežádoucí účinky • u dětí velmi významné eliminovat riziko vzniku pozdních nežádoucích účinků • RT na oblast vyvíjející se rostoucí tkáně – kosti, růstové chrupavky, svaly, chrup, mozková tkáň, endokrinní orgány, reprodukční orgány • kontrola tolerančních dávek, vhodná technika • ovlivnění dalšího vývoje dítěte • poruchy růstu – ozáření hypofýzy, růstových chrupavek, asymetrické ozáření páteře • poruchy endokrinní - ozáření hypofýzy, štítné žlázy, ovarií a varlat (předčasná či pozdní puberta, neplodnost) • neurokognitivní poruchy - porucha učení a krátkodobé paměti, snížení IQ, porucha koncentrace, zařazení do kolektivu • sekundární malignity – vývoj 10-25 let po léčbě- leukemie, sarkomy měkkých tkání, kožní tumory, ca prsu, tu štítné žlázy a CNS 18-24 Gy - deficit růstového hormonu GH, pohlavních hormonů LH a FSH 30-50 Gy - kombinovaný deficit GH, pohlavních hormonů LH a FSH, ACTH i TSH >60 Gy panhypopituarismus Odlišná radiosenzitivita buněk adenohypofýzy Toleranční dávky: 18-20 Gy hypothalamus < 40 Gy hypofýza ORGÁN DÁVKA CHRONICKÉ ZMĚNY PO OZÁŘENÍ mozek věk do 2 let věk nad 3 roky 45 Gy 55 Gy poruchy kognitivních funkcí a intelektu, encefalopatie, epilepsie mícha 35-40 Gy myelopatie, Lhermitteův syndrom páteř – obratle 20-25 Gy skolióza, porucha růstu růstová chrupavka 15-25 Gy zástava růstu, deformity oční čočka 10-15 Gy katarakta sítnice 50 Gy poruchy zraku oční nerv 50 Gy poruchy zraku střední ucho 50 Gy otitis media, poruchy sluchu vnitřní ucho 60 Gy Méniérova choroba, poruchy sluchu štítná žláza 25 Gy porucha hormonální sekrece, thyreopatie hypofýza 40-50 Gy porucha hormonální sekrece, hypofunkce chrup 10-15 Gy prucha vývoje, atrofie vlasové váčky 55 Gy trvalá ztráta vlasů, alopecie sval 30 Gy atrofie věnčité cévy srdce 30-40 Gy ischémie myokardu kostní dřeň - celá 2,5 Gy aplazie vaječníky 3-6 Gy, do 20 Gy trvalá sterilita vyřazení hormonální sekrece varlata 5 Gy, >5 Gy trvalá sterilita, vyřazení hormonální sekrece Sekundární nádory Přeživší mají 10-20% zvýšené riziko, vznik v 3-12% ve 20 letech od diagnózy. V riziku pacienti s HD, retinoblastomem, Wilms, po RT, po léčbě alkylačními činidly (cyklofosfamid), etoposid, cDDP, doxorubicin Po CHT u HD riziko sekundární AML, vznik časně 5-7 let po léčbě Solidní sekundární tumor nejčastěji po RT – 2/3 v ozař. poli - Incidence 5,8% ve 12-ti letech za 9,5-16 let Sekundární breast ca, měkkotkánově a kostní sarkomy, štítná žláza – u HD Riziko i po whole lung irradiation u Wilmse