Alois Kozubík
ZDRAVÍ NEMOC I.
HOMEOSTÁZA a ZPĚTNÉ VAZBY
Typy buněčných populací a buněčné modely
Negativní a pozitivní zpětné vazby
Příklady ovlivnění buněčných populací zásahy
do intermediárního a energetického metabolismu,
jejich úloha v regulaci buněčných populací;
Homeostáza: automatické udržování hodnoty
nějaké veličiny na přibližně stejné úrovni.
V biologii se jedná o schopnost živých organismů
udržovat relativně stabilní vnitřní prostředí
v podmínkách měnícího se vnějšího prostředí.
Výsledkem je relativní stálost vnitřního prostředí,
nezbytná podmínka existence a fungování živých
systémů.
POJEM „HOMEOSTÁZA“
Porušení homeostázy a vznik patologických stavů
3
POPULACE NORMÁLNÍCH
(NETRANSFORMOVANÝCH)
BUNĚK
ONKOGENEZE
fáze:
INICIAČNÍ
(INITIATION)
PODPŮRNÁ
(PROMOTION)
„cell signalling“
(cytokiny vs.
eikosanoidy)
klinická data,
matematické analýzy,
experimentální ověření
ONKOTERAPIE
PROGRESIVNÍ
FÁZE
(PROGRESSION)
POPULACE
TRANSFORMOVANÝCH
BUNĚK
Organismus jako komplexní hierarchický systém
4
organismální,
tkáňová
molekulovábuněčná
Nelze oddělovat (naopak nutno usilovat)
studium na jednotlivých úrovních organizace systému.
Obtížně realizovatelné v rámci jedné laboratoře.
Typy buněčných
populací
a buněčné modely
BIOLOGICKÉ MODELY :
Buňky tzv. intenzívně proliferujících populací
(zejména buňky krvetvorné) in vivo,
anebo
buňky nádorové
(leukemické, střevních epitelů, prostaty, etc.)
v celém organismu a in vitro
některá
OBECNÁ VÝCHODISKA,
DŮLEŽITÁ PRO POSTIŽENÍ CHOVÁNÍ A SMĚROVÁNÍ BUNĚČNÝCH POPULACÍ,
MOHOU BÝT TATO:
- Zachování rovnováhy v nejširším slova smyslu mezi produkcí buněk (intenzitou
proliferace) a jejich úbytkem (např. smrtí apoptózou) je podmínkou pro zachování
homeostázy na tkáňové úrovni.
- Proto změny v intenzitě proliferace, diferenciace a apoptózy po působení jakýchkoli
podnětů, jež mohou tyto procesy ovlivnit, lze chápat jako integrální ukazatele porušení
této homeostázy.
- Vhodný způsob detekce těch změn, které vedou k trvalejšímu porušení rovnováhy mezi
produkcí a úbytkem buněk může celkově odrážet nejen poruchy, které jsou základem
tzv. proliferativních chorob (nádorových onemocnění), ale být i ukazatelem procesů
vedoucích k obnově porušené rovnováhy.
- Parametry, jimiž lze postihnout tyto tendence, by proto měly být předmětem zájmu nejen
teoreticky orientovaných pracovníků, ale i laboratoří zabývajících se účinky škodlivých
látek vnějšího prostředí, šlechtitelských a zejména klinicky orientovaných laboratoří.
ovlivnění
„treatment“
:
ovlivňovaný systém parametry cytokinetiky:
VSTUPY
modelové systémy in vitro, buňky lišící se
růstovou „strategií“, pacient VÝSTUPY
„black box“
cytostatika,
ozařování, …
regulační
podněty, atd.
... „0“
proliferace
diferenciace
apoptóza
Jednoduché, snadno měřitelné
integrální ukazatele
pojem „CYTOKINETIKA“
Dynamické změny
na úrovni buněčných populací
Cíl: Obnovení dynamické rovnováhy
Rovnováha
Výsledek působení mnohočetných zpětných vazeb
Homeostáza
(relativní stálost vnitřního prostředí)
Zachování rovnováhy je výsledkem působení protichůdných tendencí
Čtyři nejdůležitější skupiny
malých organických molekul v buňkách
V buňce (buněčných signalizacích a metabolismu)
spolupůsobí látky různé chemické povahy
+ ionty atd..
REGULACE „NORMÁLNÍHO“ RŮSTU
1A Schematické znázornění stimulace a inhibice růstu specifickými a nespecifickými faktory. Převaha pozitivního nebo
negativního signálu rozhoduje o výsledné stimulaci nebo inhibiciů závisí na metaboluické a růstové aktivitě buněk, typu
buněk a dalších podmínkách - viz text. Specifické růstové účinky vnějšího prostředí buněk zahajují specifické růstové faktory
(specifické stimulátory) a specifické endogenní inhibitory (chalony). CSF-kolonie stimulující faktor, EGF-epidermální růstový
faktor, FGF-fibroblastový růstový faktor, NGF-nervový růstový faktor, MSA-multiplikaci sti-mulující aktivita,
cAMP-cyklický 3´5 -guanosinmonofosfát, BSC-1, BHK-1, MCIF, FGRF-specifické inhibitory daných buněčných linií.
STIMULACE
INHIBICE
Startovací inhibitorová síla
(odpověď vše nebo nic)
R
Ů
S
T
Mono-
Oligo-
Poly-
Nesspecifické
faktory
kumulace katabolitů
vyčerpání živin
transmem.pot. Em -70 až -90 mV
limitní konc. Na+/K+, Ca2+, Mg2+
snížení cGMP~10-8-10-12 mol.l-1
intracel.
zvýšení cAMP 10-2-10-5 mol.l-1 extr.
katabolické steroidy
interferon
katecholaminy, adrenalin
některé mitostat. hormony ACTH
některé prostaglandiny
inh. myeloidní leukémie
inh. epid. karcinomu, ascitu
inh. lymfomu, melanomu
epidermální, intestinální inh.
FGRF, MCIF inh. Atd.
BSC-1, BHK-1 inh
spec. inhibitory-chalony
spec. endogenní inhibitory
spec. intracel. stim. proteiny
spec. růstové faktory
růstové proteiny, kondic.média
poietiny, CSF
lektiny (A, conc. A)
somatomediny
některé prostaglandiny
EGF, FGF, NGF, MSA atd.
některé hormony - mitogenní
inzulín, serotonín
hydrokortizon, noradrenalin
anabolické steroidy
zvýšení cGMP 10-3-10-6mol.l-1 extr.
snížení cAMP pod 10-8 mol.l-1 i.c.
dodání Ca2+ nad 1,8 mV
transmem. pot. Em -10 až -70 mV
proteázy, trypsinizace
dodání živin
odstránění katabolitů
Mono-
Oligo-
Poly-
Nesspecifické
faktory
Startovací stimulátorová síla
(odpověď vše nebo nic)
Regulace a inhibice
růstu normálních a
nádorových buněk,
Fremuth F., SPN,
Praha, 1986
Cíl: Dosažení dynamické rovnováhy
Úroveň buněčných populací
Rovnovážné vs. nerovnovážné stavy
na úrovni buněčných populací
K čemu jsou tkáňově specifické
kmenové buňky obecně?
1) K zajištění homeostázy
2) K zajištění procesu hojení a regenerace
To je zprostředkováno řadou regulátorů
rozdílné specificity působících
v rámci systému zpětných vazeb
Polyklonální charakter kostních km. buněk
Přirovnání kmenové buňky ke stromu
Příklad - diferenciace
Schéma kvantitativního zastoupení různých prekurzorů
krevních buněk v krvetvorné tkáni (%) .
1 Podle Gregorové a Henkelmana (1977)
2 Podle MacVittieho a Provaznika (1978)
3 Nejsou odvozeny od CFU-S
Pluripotentní, prekurzorové a diferencované k. buňky
Časně působící růstové faktoryx), které maximalizují
schopnost obrany postiženého organismu
x
x) (proteiny/glykoproteiny)
Zpětné vazby
Situace, kdy výstup nějakého systému ovlivňuje zpětně jeho vstup.
Negativní a pozitivní vazby působí často v systémech současně.
Pozitivní zpětná vazba
Pokud zvýšení hodnoty, přiváděné z výstupu na vstup,
způsobí další zvýšení hodnoty na výstupu.
Pozitivní zpětná
vazba
Struktura hemopoetického systému
(působení růstových a diferenciačních faktorů)
Progenitorové
erytroidní
kmenové
buky
BFU-E
Zvýšená
proliferace
za erytro-
poetického
stresu
CFU-E
EP
stimulace
Na obrázku je znázorněna
zvýšená proliferace při erytropoetickém
stresu, která může vést k značné
expanzi kompartmentu progenitorových
erytroidních kmenových buněk.
Citlivost k erytropoetinu (EP) se objevuje
až v pozdějších stadiích.
(„Čím více erytropoetinu a receptorů pro
erytropoetin, tím více erytrocytů“).
Upraveno podle Schofielda a Lajthy (1977).
Citlivost na
erytropoetin
Signalizace indukovaná zpětnovazebnými signály
(startovací signál - málo kyslíku, málo červených krvinek)
V určité fázi pozitivní signalizace
vystřídána negativní
zpětnovazebnou signalizací
Model humorálního řízení hemopoézy
BFU-E
CFU-C
Nejnezralejší buňky obsahují receptory citlivé k faktorům nezávislým na diferenciaci ( )
jednotlivých řad, jako je IL3. Při maturaci se postupně tyto receptory ztrácejí
a objevují se specifické receptory pro humorálnífaktory jednotlivých řad [pro erytropoetin ( )
a pro CSF ( ) ]. Podle Iscova (1978)
Kmenová
buňka
citlivé na erytropoetin
citlivé na CSF
citlivé na IL3
CFU-ER- IL 3
Zralý
erytrocyt
Attractor
„cílový“
pohyb
„Atraktorová koncepce“ pro popis buněčných stavů a rozdílné úrovně variability
Modelové přiblížení
chování složitých systémů
1 atraktor (malá mikroheterogenita)
2 atraktory (makroheterogenita)
Citace:
Systémy, které vykazují deterministický chaos,
jsou v jistém smyslu složitě uspořádané.
Pozn.: V matematice a fyzice je význam termínu v jistém nesouladu
s obvyklým chápáním slova chaos jako totálního zmatku či nepořádku
(nezaměňovat).
Chaotický pohyb
Abychom mohli klasifikovat chování systému jako chaotické
musí být citlivý na počáteční podmínky.
Musí být dále topologicky tranzitní
jeho periodické orbity musí být husté
Jak lze postihnout zákonitosti? „Deterministický chaos“
Vizualizace chaotického pohybu
Jedním způsobem vizualizace chaotického pohybu,
nebo libovolného typu pohybu, je vytvoření
fázového diagramu pohybu.
Jiný příklad
Lze vyjádřit např. pozicí kyvadla vůči jeho rychlosti.
Kyvadlo v klidu bude zobrazeno jako bod
a kyvadlo v periodickém pohybu
bude zobrazeno jako jednoduchá uzavřená křivka.
Když graf vytváří, uzavřenou křivku, křivka se nazývá orbita.
(orbity)
Lorenzův atraktor popisuje pohyb systému ve stavovém prostoru..
V matematice a fyzice se teorie chaosu zabývá chováním
určitých nelineárních dynamických systémů, které
(za jistých podmínek) vykazují jev známý jako deterministický chaos
nejvýznamněji charakterizovaný citlivostí na počáteční podmínky
(viz dále motýlí efekt).
Malá změna v počátečních podmínkách vede po čase k velmi odlišnému
výsledku.
V důsledku této citlivosti se chování těchto fyzikálních systémů,
vykazujících chaos, jeví jako náhodné, i když model systému je
deterministický v tom smyslu, že je dobře definovaný a neobsahuje
žádné náhodné parametry.
Příklady: atmosféra, solární systém,
tektonika zemských desek, turbulence tekutin,
ekonomie, vývoj populace.
„Atraktory“ a deterministický chaos
Citlivost k počátečním podmínkám
znamená, že dvě blízké trajektorie ve fázovém prostoru
se s rostoucím časem rozbíhají (exponenciálně).
Systém se chová identicky pouze když jeho počáteční konfigurace
je úplně stejná. Již při malých diferencích toto neplatí.
Příkladem takové citlivosti je tzv. které ale v průběhu času
mohou vést až k tak dramatickým změnám, jako jsou tornáda.
Mávnutí křídel motýla zde představuje malou změnu
počátečních podmínek systému, která ale způsobí řetěz událostí
vedoucí k rozsáhlým důsledkům (viz tornádo),
Kdyby „motýl nemávnul svými křídly“, trajektorie systému by mohla být zcela
odlišná.
„Efekt motýlích křídel“
Většina stavových trajektorií (drah hmotného bodu) se přibližuje a „obmotává“ nějakou
obecnou limitu.
Systém končí ve stejném pohybu pro všechny počáteční stavy v oblasti okolo tohoto
pohybu, téměř jako by byl systém k tomuto pohybu (trajektorii fázového prostoru)
přitahován (anglicky 'attracted').
Konečný výsledek s odvíjí od zastoupení jednotlivých komponent v systému.
Od určité kombinace dějů v systému se situace stává do té míry determinovanou,
že pro něj existuje pouze jediná možnost – dospět k „cílovému“, „konečnému stavu“
(např. terminálně diferencovaným buňkám).
3D model
Attractor
„cílový“ pohyb
1 attractor (malá miokroheterogenita)
2 oddělené attractory
Vizualizace pro dva možné atraktory
Zpětnovazebná „determinace“ ve složitých systémech
+
G-CSF
++
GM
progenitor
zralý
granulocyt
GM
progenitor
zralý makrofág
zralý
granulocyt
zralý
granulocyt
myeloblast zralý
granulocyt
fagocytóza
superoxid
e
G-CSFG-CSFG-CSF
GM-CSF
M-CSF
IL-6
multi-
CSF
SCF
(a) (d)(c)(b)
(a) cell production is dependent on regulator
stimulation
(c) iniciace maturace
(d) stimulace
funkční aktivity
+
cytokiny jsou polyfunkční – zesílení pozitivního signálu ( )+
Pokud zvýšení hodnoty, přiváděné z výstupu na vstup, způsobí další zvýšení hodnoty na výstupu.
CFU - C
MG
CFU - C
MG
CFU - C
MG
CFU - C
(GM - CFC)
CSF CSF CSFPGE2 CSF
CBA
inhi-
bitor
+různé
koncentrace
CSF
zpětnovazebná
stimulace a inhibice
PGE
produkce
inhibitoru tvorby
CSF
G - granulocyty M - makrofágy
Autoregulace uvnitř systému granulocytů - makrofágů
+
Pokud
zvýšení hodnoty, přiváděné z výstupu na vstup, způsobí další zvýšení hodnoty na výstupu.
Efekty PUFAs a inhibitorů metabolismu AA
Význam rovnováhy
v přísunu prekurzorových PUFAs
a
v produkci jednotlivých jejich metabolitů
MEMBRANOVÉ
SYSTÉMY
a buněčné
kompartmenty
protientropické
důsledky
STRUKTURNÍ ÚLOHA
FOSFOPIDŮ v BUŇKÁCH
a BUNĚČNÉ FUNKCE
Phospholipases (PL)
Estery - Kyselina + alkohol (-OH skupina karboxylové kyseliny nahrazena organickým zbytkem
vzniklým z alkoholu po odštěpení vodíku z OH skupiny).
Amidy - náhradou skupiny OH karboxylové skupiny za amidovou skupinu NH2.
PLA-2
PLA-1
PLC
PLD
Složení fosfolipidů a jejich
štěpení fosfolipázami (PL)
37
38
Dynamický charakter biologických membrán (model)
Pietzsch J et al., Nature Reviews, October 2004
Zajištění většiny biologických funkcí
se neobejde bez unikátních interakcí lipidových
komponent jako jsou VNMK s dalšími biologicky
významnými molekulami.
VNMK jsou součástí
lipidových raftů:
membránových mikrodomén obohacených o
glykosfingolipidy a cholesterol
Jejich modulace mohou významně měnit intenzitu a
také směr signálové transdukce
PC - fosfatidylcholin
diC 16 – k. palmitová
diC 18:2 – k. linoleová
chol - cholesterol
Červená – nenasycené lipidy
Zelená - nasycené lipidy
B,D,E - planární rozložení
C - liposom
D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984
VLIV KONCENTRACE NENASYCENÝCH MASTNÝCH KYSELIN
NA PROLIFERACI NÁDOROVÝCH BUNĚK – shrnutí (do r. 1985)
(„FATTY ACID PARADOXES“ )
Efekty závisí na koncentraci
(VNMK mohou generovat jak + , tak – signál na proliferaci)
MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS
CYCLOOXYGENASES
EPOXYGENASES
(P450)
LIPOXYGENASES
CH2
CH CO NH CH2 COOH
NH
COCH2CH2CHCOOH
NH2
C5H11
OH
S
COOH
COOH
LTA4
LTF4
LTE4
LTD4
LTC4LTB4
EPOXYACIDS,
DIOLS, etc.
TXB2
TXA2 PGI2 PGD2 PGE2
PGH2
PGG2
LTC4:
PLA2
O
OH
COOH
OH
PGE2:
ARACHIDONIC
ACID
MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS
INDOMETHACIN
DICLOPHENAC
MK - 886
NDGA ESC
5-LIPOXYGENASE
CYCLOOXYGENASES 12-LIPOXYGENASE
P450-MONOOXYGENASES
FLAP
Kyselina arachidonová: hlavní metabolické dráhy a možné způsoby ovlivnění
abbreviations:
ETYA = 5,8,11,14 -eicosatetraynoic acid
ESC = esculetin
NDGA = nordihydroguaiaretic acid
FLAP = 5-lipoxygenase activating protein
9-HE = 9-hydroxyellipticin
HETEs = hydroxyeicosatetraenoic acids
HPETEs = hydroperoxyeicosatetraenoic acids
EETs = epoxyeicosatrienoic acids
SKF525A = proadifen
SKF525A,
9-HE
ETYA
PROSTAGLANDINS
THROMBOXANES
PROSTACYCLINS
12-HETEs
12-HPETEs
LEUKOTRIENES
EETs
HETEs
DIOLS
(15-LIPOXYGENASE)
PRODUKTY
LIPOXYGENÁZ A CYKLOOXYGENÁZ
VORE et al., J. Immunol. : 11,
435 - 442, 1989
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
1 3 10 30 100
%kontroly
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
0,3 1 3 10 30
koncentrace (mM)
%kontroly
Ibuprofen
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
1 3 10 30 100
koncentrace (mM)
%kontroly
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
0,3 1 3 10 30
koncentrace (mM)
%kontroly
koncentrace (mM)
NDGA
Esculetin Indomethacin
Význam rovnováhy
v přísunu prekursorových PUFAs
a
v produkci jednotlivých jejich metabolitů
P450
?
EETs
HETEs
diols
12-LIPOXYGENASE
(15 - LIPOXYGENASE)
PROSTAGLANDINS
THROMBOXANES
PROSTACYCLINS
LEUKOTRIENES
12 HPETs
12 HETEsCYCLOOXYGENASES
?ARACHIDONIC
ACID
MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS
?
5 - LIPOXYGENASE
FLAP
ESC
MK-886
mRNA
RE
proteiny
inhibice
(NSAID)
membránové
fosfolipidy
jaderné receptory
transkripční faktory
(NFkB, PPAR, AP-1...)
signální
kaskáda
membránová
fluidita
PUFA
vnitrobuněčné
funkce
membránové
fosfolipidy
SIGNÁL
(např. cytokiny)
sekrece
inserce
n-6 PUFA
(AA, LA)
n-3 PUFA
Mimobuněčné podněty (cytokiny, hormony,
polutanty, záření)
eikosanoidy
LOX COXP450
kyselinakyselina arachidonováarachidonová
ROS
lipidová
peroxidace
genová exprese
DNA
mRNA
RE
mRNA
RE
proteiny
inhibice
(NSAID)
membránové
fosfolipidy
jaderné receptory
transkripční faktory
(NFkB, PPAR, AP-1...)
signální
kaskáda
membránová
fluidita
PUFA
vnitrobuněčné
funkce
membránové
fosfolipidy
SIGNÁL
(např. cytokiny)
sekrece
inserce
n-6 PUFA
(AA, LA)
n-6 PUFA
(AA, LA)
n-3 PUFAn-3 PUFA
Mimobuněčné podněty (cytokiny, hormony,
polutanty, záření)
eikosanoidy
LOX COXP450
kyselinakyselina arachidonováarachidonovákyselinakyselina arachidonováarachidonová
ROSROS
lipidová
peroxidace
lipidová
peroxidace
genová exprese
DNA
(stresory)
Změny
metabolismu,
buněčného růstu
diferenciace
a apoptózy
lipidové
rafty
MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY působení ω-3 a ω-6 VNMK
(mediátory a modulátory buněčné signalizační sítě)
Vyváženost tendencí
vs.
tendence k nestabilitě
Příklad komplexního zpětnovazebného působení
- apoptosis
+
„cytokinetiku“
EFEKTY na
metabolismus
Insulin generuje pozitivní signál na proliferaci
Výsledný počet buněk je posílen
inhibicí apoptózy
Negativní zp. vazba
na systémové úrovni
(tkáně a organismus)
Zpětné vazby
zvýšení hodnoty,
přiváděné z výstupu na vstup,
způsobí
snížení hodnoty na výstupu,
Negativní zpětná vazba
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980)
+Negativní zpětná vazba
Reakce
na vychýlení
Výstup
systému
Žádaná
hodnota
Akční
veličina
Regulační
odchylka
-
!!!
Hledání „OPTIMA“
Extrémní odchylky – rizikový faktor
51
Příklady
- možnosti ovlivnění
- terapeutické intervence
Ochrana před působením
vybraných rizikových faktorů
Využití ozáření jako modelu
pro studium regenerace
krvetvorných funkcí
Princip,
volba dávky,
volba druhu laboratorního zvířete (myš)
Metoda CFU-S
Jestliže dojde k celotělovému vystavení ionizujícímu záření, dochází k rozvoji tzv.
RADIAČNÍHO SYNDROMU provázeného devastujícími účinky na organismus
(Nevada, USA)Dobový kontext
od 40.- 80. léta 20. stol.
Radiobilogický výzkum
především pro vojenské účely.
Důsledky:
Utlumení a poškození krvetvorby
(intenzívně proliferujících populací)
imunitních funkcí a celého organismu.
Vznik nádorů včetně leukémií atd. ,smrt.
Porušení rovnováh na úrovni
buněk, tkání, organismu
Formy nemoci z ozáření (myš)
Viz. výše včetně C.N.S.100 GyCentrálně nervová
Epitely, zejména střeva5 -10 GyStřevní
Kmenové buňky K.D.0.1- 6 GyDřeňová (má smysl 1)
Hlavní oblasti postiženíDávkaForma nemoci z ozáření
1) zvládnutí této formy (u myši do 6-10ti Gy) rozhoduje o přežití organismu
Pozitiva:
1) výsledky uplatnitelné v radioterapii nádorů
2) objev kmenové buňky krvetvorby
3) radiací utlumená krvetvorba - model
Průběh nemoci závisí zejména
1) na dávce ozáření
2) na druhu a celkové „kondici“ organismu.
pro studium regeneračních schopností savčího organismu
Fosfolipidový metabolismus
a působení ionizujícího záření
(škodlivých faktorů
životního prostředí)
(EIKOSANOIDY) Zánět, karcinogeneze
KOMPLEXNÍ ODPOVĚĎ
Zapojení protichůdně (+/-) působících regulátorů
R
PLCAC
G
R
G
PKC
PLA2
ATP cAMP PI
IP3
DAG
R
G
… receptor
… G-protein
arachidonová k. (AA)
prostaglandiny (PG)
leukotrieneny
Využití předchozích poznatků
Příklad aplikace
inhibitorů
metabolismu AA v
„terapeutickém
režimu“
Efekty inhibitorů mohou být tedy způsobeny zásahy do biosyntézy
eikosanoidů a jejich regulačními účinky na krvetvorbu.
Radiorezistence
kmenových a
prekurzorových
buněk není
oblivněna !!!
Dílčí shrnutí
(MOŽNÉ MECHANISMY)
60
Dynamika odpovědi
(periferní krev)
Inhibitory
cyklooxygenáz stimulují (+)
a lipoxygenáz inhibují (-)
granulopoézu
i
lymfopoézu
Negativní efekt na proliferaci - příklad
Fáze b. cyklus
e.g. G protein,
kinase
PGE2Phorbol esters CSF-1 GM - CSF
IL- 3
cAMP
PKC
PKC
CSF-1R
(c- fms)
GM - CSF R
IL- 3R
tyr-P
EFFECTOR
RESPONSE
PKA
DNA syntéza
G0 G1 S
?
-
adenylát
cyklasa
+
Negativní účinek PGE2 na proliferaci k. buněk
Fáze buněčného
cyklu
e.g. G protein,
kináza
PGE2„Phorbol esters“ CSF-1 GM - CSF
IL- 3
cAMP
PKC
PKC
CSF-1R
(c- fms)
GM - CSF R
IL- 3R
tyr-P
EFFEKTOR
ODPOVĚĎ
PKA
DNA syntéza
G0 G1 S
?
-
adenylát
cykláza
+
+
Indomethacin
Repopulace
kmenových buněk
64
Kombinované působení
dose (6.5Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamine
control
indomethacin
Indomethacin + cystamine
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.:
Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
66
Dynamika odpovědi
control
cystamine
indomethacin
Indomethan +
cystamine
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
days after irradiation 6.5 Gy
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.:
Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
dose (6.5 Gy)
control
cystamine
indomethacin
Indomethacin +
cystamine
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
days after irradiation 6.5 Gy
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.:
Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
69
Dosažení dynamické rovnováhy v systému po
podnětech rozdílné intenzity
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/mlx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/mlx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 86 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
Kontrola
Cystamin
Indomethacin
Cystamin +
Indomethacin
Silně
poškozený
systém
Zátěž
nižší
intenzityVlastní výsledky
Posílení inhibitorů COX
Kombinovaná léčba
Zpětná vazba negativní:
Působení na vyšších úrovních
organizace systémů
HDP
představuje veškerou finální produkci v peněžních jednotkách
(celkový objem výrobků a služeb) za určité období (zpravidla 1 rok)
národními výrobními faktory dané země ,
bez ohledu na to, ve kterém státě působí.
Je odrazem sumy vnějších a vnitřních faktorů schopných
ovlivnit ekonomiku
Nevypovídá nic o “kvalitě života”,
finální produkce - taková produkce, která je vyrobena a prodána,
aby byla spotřebována (domáctnostmi, státem)
použita jako investice nebo vyvezena jako export
Nominální mzda SŠ profesora
3990,- Kč
13528,-Kč
(3,4x)
91 92 93 94 95 96 97 ROK1989 90
10000
8000
5000
7000
11000
13000
6000
9000
12000 (správná interpretace dat)
60
70
80
90
120
110
100
199719961995
199419931992199119901989
3990,-Kč
13528,-
Kč
mzdav%
hrubá mzda
čistá mzda
Vývoj reálných mezd (relace k roku 1989)
0,3
-11,6
-0,5
0,1
2,2
5,9
4,2
-0,7 -1,1
1,2
3,9
2,5
1,9
3,6
4,5
6,3
6,8
6
3,2
-2,3
0,8
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
*2009
*2010
17,5
52
12,7
18,2
10,2
7,9 8,6
10
6,8
2,5
4 4,1
0,6 1
2,8 2,2 1,7
5,4
3,6
0
10
20
30
40
50
60
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Vývoj inflace meziročně v %
Vývoj HDP meziročně v % - reálné oscilace
12
29
41
46
0
10
20
30
40
50
2006 2008 2010 2012
41
35
25
15
0
10
20
30
40
50
2006 2008 2010 2012
Výsledky voleb do senátu ČR 2006-2012 (%)
LN 22.10.2012
Prostor
pro změnu
Porušení funkcí
negativní zpětné vazby
(důsledky,………….
…obecnější platnost….!!!)
77
Tendence k nestabilitě
Vývoj HDP meziročně v % (globální
úroveň)
zdroj: MFČR
realita
Příklad extrémně
„regulačně nevyváženého“
vnitřně rozporného systému
(očekávánému zachování růstu
neodpovídají prostředky a zdroje)
Zpětné vazby
Negativní zp. vazba
(obecnější východiska a závěry)
Presentované výsledky jsou příklady
- porušené rovnováhy a směřování k jejímu obnovení
s využitím mnohonásobných zpětných vazeb vztahů
mezi intenzitou a kvalitou podnětů a odpovědí
- reakcí, změn (regulacemi) v čase
- platnosti určitých typů odpovědi na více úrovních
organizace systémů
Platí, že
- čím větší destrukce systému,
tím delší fáze jeho regenerace
(ustanovení nové rovnováhy)
- zachování alespoň relativní stability
nemohou zajistit jednostranně akcentované
tendence (např. důraz na růst)
- nutno respektovat existenci protichůdných tendencí,
mít však na zřeteli jejich uměřenost,
míru (limity jejich působení)