MUDr. Rastislav Beharka
Oddělení lékařské genetiky, FN Brno
- Člověk patří mezi gonochoristy , tedy druhy u kterých je pohlaví
odděleno
- Muži – samčí pohlavní orgány – produkují spermie
- Ženy – samičí pohlavní orgány – produkují vajíčka (oocyty)
- V procesu oplození dochází k splynutí pohl. buněk spermie a oocytu a
vzniká zygota, ze které se vyvine nový jedinec
- Pohlaví jedince je jednoznačně určeno již momentem oplození oocytu
spermií. Rozhodující je kombinace pohlavních chromozomů v zygotě.
- Žena má karyotyp 46,XX a muž 46,XY.
- Očekávaný poměr narozených chlapců ku narozeným dívkám je 1:1,
statistický poměr je 1,08:1 ve prospěch chlapců.
- Hlavní roli při pohlavní diferenciaci má gen SRY (Sex region of
chromosomeY), který zapříčiní rozvoj varlat z nediferencovaných
pohlavních žláz embrya
- TDF gen - testes determining factor – semenné tubuly a
- Leydigovy buňky – stimulace z placenty choriogonadotropním hormonem
Úvod
Hormony a pohlavní diferenciace
Testosteron – je mužský pohlavní hormon (v malé míře
produkován u žen), který je produkován v Leydigových
buňkách varlete. Reguluje mnoho fyziologických procesů:
androgenní efekt - správný vývoj zevních a vnitřních pohl.
orgánů muže, tvorbu sekundárních pohlavních znaků
(ochlupení, hloubka hlasu), tvorbu spermií,
anabolický efekt – na metabolizmus proteinů ve svalech
(zvyšuje tvorbu bílkovin ve svalech a snižuje jejich odbourávání )
metabolizmus kostí ( brání rozvoji osteoporózy), ovlivňuje
mužskou psychiku (stres, agresivitu).
AntiMüllerovský hormon ( AMH, MIH Müller inhibiční hormon)
je produkován v Serotoliho buňkách varlete. AMH způsobí
zánik paramezonefrických (Müllerových) vývodů, ze kterých se
u žen vyvíjí vejcovody, děloha a horní část vaginy.
Mezonefrické (Wolfovy) vývody dávají u mužského pohlaví za
vznik chámovodům a semenným váčkům, u žen zanikají.
Ženské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia feminina interna
Vaječníky (ovaria) – párové pohlavní žlázy oploštělého tvaru,
velikosti 5x3x1,5cm (největší velikost je mezi 20 – 30 rokem
poté se pomalu zmenšuje), v pánevní lokalizaci, zavěšené na
dvojitém listu pobřišnice (mesovariu). Na povrchu ovaria se
nachází zarodeční epitel (jednovrstvový, kubický; nemá nic
společného se zárodečnou funkcí) a pod ním je společná
vrstva z tuhého vaziva (tunica albuginea ovarii). Dále
nacházíme kůru (cortex ovarii), ve které se nacházení folikuly
v různém stupni vývoje. Dřeň (medula ovarii) se nachází v
střední části ovaria a je tvořena pletení krevních a mízních cév,
nervů a snopců hladké svaloviny.
Z původních 2-3 mil. oocytů dochází v pubertě k poklesu na
300000
V čase pohlavní zralosti dozraje cca 400-450 oocytů
Hlavní funkce: tvorba gamet, ženských pohlavních hormonů
(estrogeny, progesteron).
Vejcovody (tubae uterinae) – jsou párové nálevkovité trubice
(dlouhé 10-15cm) z hladké svaloviny jsou fixována pomocí
mezosalpinxu = mesovarium
Funkce: zajištují transport vajíčka směrem k děloze
Vajíčka (oocyty) jsou ženské pohlavní buňky. Jejich vývoj začíná již v prenatálním období.
Vlastní produkce zralých vajíček je potom omezena na "plodné období ženy", které trvá od
puberty až do přechodu (menopauzy). I zde je zapotřebí příslušná stimulace pohlavními
hormony.
Prekurzorovou buňkou v prenatálním období je oogonie.Ty se mohou mitoticky dělit a
jejich přeměnou také vznikají diploidní primární oocyty. Okolo primárních oocytů se formuje
jednovrstevný obal z folikulárních buněk.Tento útvar označujeme jako primordiální folikul.
Ještě v prenatálním období vstupují primární oocyty do prvního meiotického dělení.To však
nedokončí, neboť je zastaveno již v průběhu profáze.V tomto stádiu (diktyotenní stádium)
primární oocyty zůstávají až do puberty, kdy teprve vývoj pokračuje (viz dále).
V této souvislosti si je třeba uvědomit, že toto diktyotenní stádium může trvat třeba i přes
40 let, neboť meióza pokračuje až před ovulací příslušného vajíčka. Po celou tuto dobu je v
buňce přítomen cytoskeletární mitotický aparát (dělící vřeténko), který je zodpovědný za
bezchybný rozestup chromozomů. Jelikož během této dlouhé doby na něj může působit
řada nepříznivých vlivů, existuje riziko, že tento aparát nesplní zcela svůj úkol a dojde k
chybnému rozestupu chromozomů (nondisjunkci). Čím je ona doba delší, tím je toto riziko
vyšší - proto je u matek nad 35 let obecně vyšší riziko vzniku chromozomových aberací.
Vznik oocytů
Z původních zhruba 2-3 milionů! primárních oocytů jich velká většina zaniká a do
puberty jich zbude zhruba 300 tisíc. Z nich pouze okolo 450 vajíček je skutečně
uvolněno (při ovulaci) v průběhu plodného období ženy.
V pubertě se nejprve zvětšují jak primární oocyty, tak okolní folikulární buňky. Okolo
primárního oocytu se taktéž objevuje vrstva glykoproteinové hmoty (zona pellucida).
Vzniklý útvar se nazývá primární folikul, folikul s vícevrstevným obalem folikulárních
buněk a dutinkou se potom nazývá sekundární folikul. Vrcholem vývoje folikulu je
Graafův folikul, který je opět větší, vyplněný velkou dutinou s tekutinou. Vajíčko je na
jedné straně spojeno s vrstvou folikulárních buněk (granulózní buňky), které tvoří obal
folikulu (jako tzv. membrana granulosa). Nad vrstvou těchto buněk jsou potom buňky
thekální.
Těsně před ovulací je dokončeno první meiotické dělení. Vzniká sekundární oocyt a
první pólové tělísko. Při ovulaci dojde k prasknutí Graafova folikulu a k uvolnění
oocytu. Ten je zachycen (či "nasát") vejcovodem, kterým putuje směrem k děloze. Po
ovulaci vstupuje sekundární oocyt do profáze druhého meiotického dělení, které ale
opět prozatím nedokončí. Teprve při oplození vajíčka spermií je dokončeno druhé
meiotické dělení, které dá za vznik druhému pólovému tělísku a zralému oocytu, tedy
již vlastně oplozenému oocytu.
Primární oocyt je diploidní, sekundární oocyt je haploidní se zdvojenými chromatidami
a teprve výsledný oocyt je haploidní s polovinou genetické informace. Pólová tělíska v
drtivé většině případů beze zbytku zanikají (slouží pouze pro eliminaci chromozomů
během meiózy); první pólové tělísko také může projít druhým meiotickým dělením a
dát vzniku dvěma haploidním buňkám, které ale stejně zaniknou.
Vznik oocytů
Jde o cyklické změny probíhající v ovariu ženy v závislosti na hladině pohlavních
hormonů. Je úzce spojen s menstruačním cyklem, kdy hormony produkované cyklicky v
ovariu přímo ovlivňují děložní sliznici.
Folikulární fáze - trvá prvních 14 dní cyklu. Během ní pod vlivem především FSH dochází k
růstu náhodně vybraného folikulu vzniká Graafův folikul a vysoké produkci estrogenů. Ke
konci této fáze se k FSH přidává i LH a napomáhá tak dozrání folikulu a především
ovulaci.
Ovulační fáze - nastává zhruba 14. den ovariálního cyklu. Graafův folikul praská a vajíčko
je uvolněno do břišní dutiny, kde je vzápětí zachyceno vejcovodem, kterým dále putuje
směrem k děloze.
Luteální fáze - nastupuje po ovulaci, kdy dochází k přeměně ovariálních folikulárních
buněk (prasklého folikulu) v tzv. žluté tělísko
(corpus luteum),To začne produkovat velké
množství progesteronu. Pokud však nedojde
k oplození vajíčka, potom do 28. dne cyklu žluté
tělísko zaniká a vznikne tzv. bílé tělísko
(corpus albicans). Produkce progesteronu tak
rapidně klesne.
Ovariální cyklus
Děloha (uterus) – je nepárový dutý orgán hruškovitého tvaru, 8cm dlouhá, 4cm široká a
2,5cm silná ( rozeznáváme na ní tělo – corpus uteri, úžinu děložní – isthmus uteri a hrdlo
děložní - cervix uteri ). V průběhu gravidity se zvětšuje až 10x a zvýší hmotnost až 20x.
Dutina děložní – cavitas uteri – ústí do ní shora ze dvou rohů děložních vejcovody.Vespod v
oblasti děložního hrdla ústí děloha do pochvy a její zaoblený úsek který vyčnívá do pochvy
označujeme jako děložní čípek – portio vaginalis cervicis.
Na stavbě děložní stěny se podílejí 3 vrstvy:
Endometrium – děložní sliznice s jednovrstevným cylindrickým epitelem a četnými
žlázkami. Nasedá na podslizniční vazivo. Na sliznici probíhají cyklické změny vzhledem k
fázím menstruačního cyklu.
Myometrium – je tvořena několika vrstvami různě uspořádané hladké svaloviny. Během
těhotenství dokáží svalové buňky svou délku až zdesetinásobit. Svalovina se pod kontrolou
hormonů (oxytocin) během porodu kontrahuje a vypuzuje plod.
Perimetrium – tenká vrstva vaziva s pobřišnicí pokrývá dělohu
Parametria – vazivové provazce, spojující dělohu s dalšími útvary v pánvi.
Na fixaci se podílejí i svaly pánevního dna ( zdvihač pánevního dna- m. levator ani a svaly
hráze – mm. perinei.
Blastocysta – se za fyziologických podmínek uchytí v děložní sliznici a v děloze probíhá
prenatální vývoj lidského jedince až do doby porodu.
Ženské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia feminina interna
Histologická stavba děložní stěny
Ženské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia feminina interna
Ženské vnitřní a zevní pohlavní
orgány
Organa genitalia feminina interna et externa
Pochva (vagina) – je nepárová trubice, sloužící jako ženský
kopulační orgán a porodní cesta. Je dlouhá 8 cm a 3cm
široká., vystlána mnohovrstevným dlaždicovým epitelem.
Na horním konci se přípíná k děložnímu hrdlu tak, že stěny
pak tvoří klenbu poševní (fornix vaginae) , na dolním konci
ústí jako šterbina poševní do předsíně poševní na povrch
těla. Těsně před vyústěním do předsíně se nachází hymen
(slizniční řasa variabilního rozsahu – narušena při prvním
pohl. styku a rozrušena při prvním porodu).
Předsíň a štěrbina poševní (vestibulum et ostium vaginae)
Velké stydké pysky (labia majora pudendi)
Malé stydké pysky (labia minora pudendi)
Velké a malé vestibulární žlázy (glandulae vestibulares
majores et minores)
Předsíňová topořivá tělesa (bulbi vestibuli)
Poštěváček (clitoris)
Jako menstruační cyklus označujme cyklické změny děložní sliznice.Tyto změny jsou přísně
závislé na hladině různých pohlavních hormonů (a tedy i na ovariálním cyklu). Délka cyklu je
zhruba 21 - 35 dní, hodnoty se mohou individuálně lišit (průměrně jde o 28 dní). Menstruační
cyklus začíná v pubertě (průměrný věk menarché 12,5roku ) a končí v období menopauzy ( mezi
45 a 55 rokem).
Má následující fáze:
Proliferační fáze - trvá přibližně od 5. do 14. dne cyklu
a navazuje na předchozí menstruační fázi.
Probíhá pod stimulací estrogeny. Dochází k obnově
děložní sliznice, růstu slizničního epitelu a k vývoji
děložních žlázek.
Ovulační fáze - navazuje na proliferační fázi a trvá
od 15. do 28. (27.) dne cyklu. Během ní dochází vlivem
progesteronu (produkovaného žlutým tělískem) k bohaté
sekreci děložních žlázek. Děložní sliznice je nyní bohatě
prosycena živinami a připravena přijmout oplozené vajíčko.
Ischemická fáze - probíhá 28. den cyklu, kdy vlivem poklesu hladiny progesteronu (žluté tělísko
zaniká) dochází ke kontrakci arterií děložní sliznice, která tak přestane být zásobena krví
(ischémie).
Menstruační fáze - trvá v průměru 5 dní a navazuje na ischemickou fázi. Během ní se odlučují
nedostatečně krví zásobené buňky sliznice a spolu s určitým množstvím krve opouští
organizmus ženy.
Menstruační cyklus
Diagnostika: hysteroskopie
Hysteroskopie znamená „prohlížení děložní dutiny“ pomocí hysteroskopu
(optický nástroj). Během hysteroskopie lékař zhodnotí tvar dutiny děložní, ústí
vejcovodů, děložní sliznici a zároveň lze odebrat vzorek sliznice pro histologické
vyšetření.
Laparoskopie je velmi šetrná operační technika sloužící k diagnostice a léčbě
onemocnění břišních nebo pánevních orgánů. Operatér provede jen několik
drobných řezů jimiž je do břišní dutiny zavedena kamera a jednotlivé
operační nástroje. Operační pole sleduje lékař a ostatní personál na
monitoru. Předností této metody je šetrný přístup a zkrácení doby
rekonvalescence.
Diagnostika - laparoskopie
Patologie uterus, ovaria
Laparoskopie dg.:
srůsty, endometriosa
Varle (testis) je mužská párová pohlavní žláza 4x3x2,5cm. Má lehce větší
velikost a hmotnost než vaječník. Jeho funkcí je tvorba spermií a syntéza
mužských pohlavních hormonů (testosteron). Na povrchu varlete je vrstva z
tuhého vaziva (tunica albuginea testis), uvnitř je prostor vazivem rozdělen
na malé lalůčky, kterými prochází řada stočených kanálků, kde probíhá
vlastní tvorba spermií. Kanálky se spojují do větších kanálů, které vyúsťují do
nadvarlete . Varlata se zakládají během vývoje jedince v dutině břišní, odkud
teprve potom sestupují do šourku, kde jsou definitivně uložena. Stav, kdy
jsou varlata nesestouplá, označujeme jako kryptorchismus.
Nadvarle (epididymis) je protáhlý párový
orgán umístěný "nad varletem". Po jeho
délce můžeme rozlišit 3 části, označované
jako hlava, tělo a ocas nadvarlete (caput, corpus
et cauda epididymidis). Do nadvarlete
přicházejí spermie z varlete, aby zde dozrály
a získaly schopnost pohybu. Pokud nejsou
nahromaděné spermie odvedeny do
chámovodu při ejakulaci, po určité době se
rozpadnou a resorbují.
Mužské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia masculina interna
Chámovody (ductus deferentes) Chámovod je párová svalová trubice navazující na koncovou
část (ohon) nadvarlete. Je dlouhá 40cm a 3mm široká. Odvádí spermie z šourku skrze tříselný
kanál (canalis inguinalis) do dutiny břišní, kde ústí do močové trubice (viz níže). Až do
průchodu tříselným kanálem běží spolu s chámovodem nervy, cévy (krevní i mízní) a svalová
tkáň (musculus cremaster) v útvaru zvaném provazec semenný (funiculus spermaticus).
Měchýřkové žlázy (glandulae vesiculosae) Měchýřkové žlázy jsou párové žlázy umístěné za
prostatou na zadní straně močového měchýře (ústí do chámovodů, těsně před jejich
vyústěním do močové trubice). Jsou dlouhé asi 5 cm. Tvoří alkalický sekret bohatý na
bílkoviny a fruktosu (objemově se podílí zhruba na 1/2 až 3/4 celkového objemu ejakulátu!),
který se mísí se sekretem nadvarlete se spermiemi.Tímto smísením vzniklou substanci již
označujeme jako ejakulát.
Předstojná žláza (prostata) Nepárová předstojná žláza je uložena těsně pod močovým
měchýřem. Předstojnou žlázou prochází močová trubice (urethra), do které ještě v těle žlázy
vyúsťují oba chámovody.Vlastní žlázky jsou umístěny v robustním svalově-vazivovém těle
orgánu. Prostata obohacuje ejakulát o několik dalších látek (sekret předstojné žlázy tvoří asi
1/4 objemu ejakulátu).
Močová trubice (urethra masculina) Na rozdíl od ženy, slouží močová trubice (respektive její
část od vyústění chámovodů) u muže jako pohlavní cesta. Močová trubice začíná na spodku
močového měchýře, prochází prostatou, skrze svalovinu dna pánevního a zanořuje se do
nepárového topořivého tělesa penisu, na jehož konci ústí (viz níže).
Mužské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia masculina interna
Mužské vnitřní pohlavní orgány
Organa genitalia masculina interna
Pyj (penis) je mužský kopulační orgán. Prochází jím močová trubice,
která je vývodnou trubicí pohlavních i močových cest. Rozměry penisu
mají velkou individuální variabilitu.
Na stavbě penisu se podílejí 3 topořivá tělesa, cévy, nervy a močová trubice; celý orgán je
krytý tenkou kůží na řídkém a pohyblivém podkožním vazivu. Topořivá tělesa - horní je
párové, dolní je nepárové (v něm probíhá močová trubice) jsou tvořena houbovitou erektilní
tkání. Při sexuálních podnětech dojde vlivem parasympatiku k zaplnění této tkáně krví dochází
k erekci - penis se vzpřimuje a prodlužuje.
Na konci je penis cylindrovitě rozšířený v útvar zvaný
žalud (glans penis), který kryje volná kožní řasa předkožka
(preputium).
Šourek (scrotum) Šourek je nepárový kožní vak,
zavěšený v oblasti pod sponou stydkou. Funkcí šourku
je dosáhnout optimální teploty pro tvorbu spermií (pod 35 °C). Kůže je silně pigmentována
a vybavena tuhými chlupy. Pod kůží je vrstvička hladké svaloviny, která se může
kontrahovat a přitáhnout tak šourek směrem k tělu (zvýšení teploty při zajišťování
termoregulace). Uvnitř je prostor šourku rozdělen vazivovou přepážkou na dvě části - v
každé části se nachází jedno varle.
Mužské zevní pohlavní orgány
Organa genitalia masculina externa
Patologie mužského pohlavního systému
Varikokéla, CBAVD, Hypospádie, Kryptorchismus
Vznik spermií Spermie jsou mužské pohlavní buňky.Vznikají ve varlatech a to
od puberty po celý zbytek života. Pro správný vývoj spermií je
zapotřebí jak dostatečná stimulace pohlavními hormony
(testosteronem), tak nižší teplota (která je docílena umístěním
varlat v šourku). Důležitá je taky funkce Sertoliho buněk, které
zajišťují správné prostředí pro vývoj spermií (zajišťují ochranu
prekurzorových buněk či jejich výživu).
Na začátku vývojové řady spermie stojí spermatogonie.Ty
fungují jako kmenové buňky, neboť se mitoticky dělí jednak
aby doplnily své stavy (zachování spermatogonií pro neustálou
spermatogenezi) a jednak jejich přeměnou vznikají primární
spermatocyty. Primární spermatocyty jsou stále diploidní.
Vstupují však již do prvního meiotického dělení, na jehož konci
vzniknou 2 sekundární spermatocyty. Ty jsou již haploidní,
ovšem stále mají zdvojené chromatidy. Záhy však navazuje
druhé meiotické dělení, při kterém z každého sekundárního
spermatocytu vznikají 2 spermatidy. Z každého primárního
spermatocytu tedy vznikají celkem 4 spermatidy. Spermatidy
jsou již plně haploidní a dále se nedělí.
Spermatidy potom prochází procesem zvaným
spermiogeneze, kdy dochází ke kondenzaci jádra, vytvoření
bičíku a ztrátě většiny cytoplazmy a některých organel. Vytváří
se také akrosomový váček, obsahující několik hydrolytických
enzymů, které usnadňují průnik spermie k vajíčku. Nezralé
spermie jsou uvolněny do semenotvorných kanálků, odkud
putují do nadvarlete, kde definitivně dozrávají. Zralé spermie
jsou díky svému bičíku plně pohyblivé.
Do klenby poševní je při ejakulaci dopraveno průměrně 2-6ml ejakulátu,
který obsahuje i přes 600 miliónů spermií. K oplození vajíčka je nutná
pouze jedna spermie; přesto musí ejakulát obsahovat alespoň nad 15 miliónů spermií
na 1 ml ejakulátu, jinak je pravděpodobnost oplození vajíčka velmi malá. Ejakulát
reaguje zásaditě, což alespoň částečně kompenzuje kyselé prostředí, které je
normálně ve vagině (a které spermie negativně ovlivňuje). Spermie jsou pohyblivé
buňky s bičíkem a svého cíle - vajíčka - musí dosáhnout samy. Nejčastějším místem
oplození vajíčka je ampulární část vejcovodu. Ovšem je nutné si uvědomit, že vajíčko
lze oplodnit pouze do 12 hodin po ovulaci. Spermie naopak jsou schopné v těle ženy
přežít a vajíčko oplodnit zhruba po dva dny.
Během cesty k vajíčku prochází spermie tzv. kapacitací, při které se "odjišťují"
proteolytické enzymatické prostředky spermie, které jsou nutné v tzv. akrosomální
reakci, kdy se spermie pomocí těchto proteolytických enzymů "provrtává" skrze
buňky obklopující vajíčko.
Jakmile první spermie pronikne do vajíčka, dojde k tzv. zonální reakci, kdy se změní
vlastnosti obalu vajíčka a další spermie tak již dovnitř nemohou proniknout.
Oplození vajíčka
Vajíčko, do kterého pronikla spermie dokončí druhé meiotické dělení a posléze duplikuje
svůj genetický materiál.Tento genetický materiál ženské gamety tvoří ženské prvojádro.
Spermie ztrácí veškerou cytoplazmu a organely (mitochondrie spermie se nestanou
součástí vajíčka, proto veškeré mitochondrie a tím pádem i mitochondriální DNA dostává
potomek pouze po matce) mimo svého jádra. DNA spermie se rovněž zdvojí a vytvoří
mužské prvojádro.
Pokud si to zrekapitulujeme - tak každá gameta (spermie i vajíčko) je haploidní, tj. má
přesně polovinu genetického materiálu. Po oplození vajíčka spermií je dosaženo
standardního množství genetického materiálu (dvě sady - diploidní buňka). Pokud ovšem
spermie i vajíčko při vzniku prvojader svou DNA zdvojí, potom je v oplozeném vajíčku
dvojnásobné množství genetické informace, stejně jako v každé buňce před mitózou. A to
je právě to, na co se oplozené
vajíčko, tedy zygota chystá. Dojde
ke vzniku dělícího vřeténka a
zdvojené chromozomy mužského
i ženského prvojádra jsou rozděleny
a zygota se tak poprvé dělí na dvě
dceřiné buňky, které již mají
standardní - diploidní množství
genetické informace; polovinu ze
spermie (od otce) a polovinu z
vajíčka (od matky).
Oplození oocytu
Celosvětová populace: v r. 1950 - 2,6 miliard
v r. 2017 - 7,6 miliard (téměř trojnásobný nárůst)
Celosvětová míra porodnosti na jednu ženu - v roce 1950 4,7
- v r. 2017 2,4 živě narozených dětí.
Tempo růstu globální populace se v r. 1964 snížilo z 2 % na 1,1 %
Od r. 1985 se velikost globální populace každoročně zvyšuje o 80 miliónů lidí.
V r. 2017 35 zemí vykazuje pokles počtu obyvatel, 57 zemí vykazuje populační nárůst
(většina z nich jsou v subsaharské Africe a na Středním východě). Řešení problémového
úbytku obyvatelstva bude v příštích několika desetiletí klíčovou politickou výzvou pro
velký počet zemí.
Demografický posun směrem k starší populaci má široku škálu důsledků, od snížení
hospodářského růstu, snížení daňových příjmů, většího využívání sociálního zabezpečení
s menším počtem přispěvatelů a zvýšeným využíváním zdravotní péče vyvolaným
stárnutím populace.
Řešení problémů: pro-natální politika, liberální přistěhovalecká politika, zvyšování věku
odchodu do důchodu.
Population and fertility by age and sex for 195 countries
and territories, 1950–2017: a systematic analysis for the
Global Burden of Disease Study 2017
V r. 2017 se v EU narodilo 5,075 miliónu dětí.
Na jednu ženu v EU připadá 1,59 živě narozených dětí.
Průměrný věk žen při narození prvního dítěte v EU – 29,1 roku.
Míra porodnosti v EU od poloviny 60 let neustále klesá.
Od r. 2000 byl v státech EU-28 míra porodnosti vykazovala známky růstu. Příznivý vývoj se
v r. 2010 zastavil, následován poklesem v r. 2013.
V Evropě mají nejvyšší míru porodnosti Irsko a Francie (1,98 a 1,973 dětí na jednu ženu).
Česká republika 1,566 dětí na jednu ženu.
Slovenská republika 1,462 dětí na jednu ženu
-----------
V rámci celosvětové populace má nejvyšší porodnost Nigerie s 7,153 dětí na jednu ženu.
Nejnižší porodnost mají Tchaj-wan a Kypr s 0,9 – 1,2 dětí na jednu ženu.
Eurostat r. 2017
- je „onemocnění reprodukčního systému definované neúspěchem dosáhnout
klinického těhotenství po 12 měsících nebo více pravidelného nechráněného
sexuálního styku." ... (WHO-ICMART glossary1).
Přibližně 15% párů je nechtěně bezdětných, lékaři dokážou pomoct 90 % z nich.
Důvod neplodnosti bývá z 35 % na straně ženy, z 35 % na straně muže, u 25 % párů
je příčinou kombinace problémů obou partnerů a u zbylých 5 % se na důvod
nepřijde.
Příčiny neplodnosti jsou nejčastěji gynekologické nebo andrologické, dále se
vyskytují příčiny hormonální, imunologické, hematologické (především u žen s
opakovanými potraty) a genetické. Genetická abnormalita se vyskytuje u cca 15 %
infertilních mužů a cca u 7 % infertilních žen.
V sedmdesátých letech rodily ženy průměrně ve věku něco přes dvacet let, dnes je
to již kolem třiceti.
Celosvětově dopadají důsledky infertility víc na ženy než na muže, i když
neplodnost je způsobena mužským faktorem. Často to vede k rozvodu, finančním
obtížím, sebevraždám, sociálnímu útlaku a někdy i k fyzickému zneužívání žen
(Okonofua et al., 2007 ).
Neplodnost – infertilita
Reprodukční medicína - definice
Reprodukční medicína je jedním z podoborů
gynekologie-porodnictví.Využívá nejen
znalostí svého základního oboru, ale i
klinické embryologie, andrologie, urologie,
mikrobiologie, imunologie, sexuologie,
psychologie, ale hlavně lékařské genetiky.
Odvětvím lékařské genetiky, které je
integrováno s reprodukční medicínou, je
reprodukční genetika. Úkolem reprodukční
genetiky je přispět k objasnění etiologie
reprodukčních poruch, genetická prevence a
cílem je snaha umožnit rodinám mít
nepostižené dítě.
- Interdisciplinární spolupráce
- Preventivní medicína
- Nedirektivní přístup
- Maximální množství informací o rodině/pacientovi
- Informovaný souhlas rodiny-pacienta
- Vyšetřovací postup volí rodina/pacient
Genetické poradenství v reprodukční genetice
Nevysvětlitelná porucha infertility, opakované spontánní potraty, předčasné porody,
mrtvorozenost
Porucha menstruačního cyklu – amenorea, oligomenorea
Porucha spermiogeneze – azoospermie, oligospermie, CBAVD
Chromosomální aberace v rodině
Postižení genetickou chorobou, vrozenou vadou nebo mentální retardací v osobní nebo
rodinné anamnéze
Profesionální nebo léčebná (radioterapie, chemoterapie) mutagenní zátěž, riziková
medikace
U matek ve věku nad 35 let, otců nad 45 let
Příbuzenský sňatek
V graviditě pozitivní ultrazvukový nebo biochemický screening
Dárci gamet
Indikace ke genetickému vyšetření
Základním vyšetřením je genetická konzultace, spočívající v podrobném
genealogickém rozboru, obvykle do třetí generace. Při ní se zjišťují příčiny
poruch reprodukce, genetická rizika pro potomky, indikují se další vyšetření,
např. vyšetření karyotypu partnerů (vyšetření cytogenetické či molekulárně
cytogenetické), v indikovaných případech molekulárně genetické vyšetření
apod. Tato vyšetření přispívají ke strategii použití metod asistované
reprodukce a případně k typu cílené prenatální diagnostiky.
Poruchy reprodukce mohou být součástí chorob či syndromů děděných
monogenně. Dědičnost může být autosomálně dominantní (AD),
autosomálně recesivní (AR), gonosomálně recesivní (GR), mitochondriální
nebo multifaktoriální.
Genetická konzultace
- Genetické poradenství (retrospektivní či prospektivní) – specializovaná konzultace a
genealogická studie partnerů, případně zařazení specializovaných laboratorních vyšetření,
která mohou potvrdit či vyloučit některá podezření na genetickou zátěž v rodině
- Prevence spontánních a indukovaných mutací prostřednicvím zdravého životního stylu a
plánovaného rodičovství v optimálním reprodukčním věku
- Očkování proti rubeole
- Prekoncepční a perikoncepční péče
- Prevence rozštěpových vad doporučením podávání kyseliny listové v dávce 0,8 mg/d,
- 3 měsíce před koncepcí a do konce 12 týdne gravidity
- Konzultace ošetřujícího lékaře o aktuálním zdravotním stavu partnerů vzhledem k
plánovanému rodičovství, především tam, kde je, nebo byla v minulosti dlouhodobá
farmakoterapie pro chronická onemocnění (diabetes, epilepsie, psychosa, hypertenze,
Crohnova choroba, asthma bronchiale…)
- Vyšetření získaných chromosomových aberací u osob, který jsou v kontaktu se škodlivinami
pracovního prostředí, nebo v souvislosti s terapií ( cehmikálie, záření, chemoterapie,
radioterapie, imunosuprese)
- Dotazy na kontracepci, sterilizaci, adopci, dárcovství gamet
Postupy primární genetické prevence
- Prospektivní genetické poradenství, genetická konzultace
- Preimplantační genetická diagnostika
- Prenatální screening vrozených vývojových vad a chromosomálních aberací (soubor
pravidelných ultarazvukových vyšetření a biochemický screening)
- Cílená invazivní a neinvazivní prenatální genetická diagnostika k včasné detekci
postižení plodu
- Prenatální terapie
- Předčasné ukončení těhotenství dle přání rodiny a dle platných zákonných možností
- Postnatální screening
- Zábrana klinické manifestace onemocnění
- Presymptomatický screening
- Postnatální péče a terapie
- Retrospektivní genetické poradenství
Postupy sekundární genetické prevence
Genetická konzultace je indikovaná u všech infertilních párů před započetím programu
asistované reprodukce.
Postup konzultace:
- osobní anamnézy vč. gynekologické a andrologické, kontakt s toxiny
- rodinná anamnéza – sestavení rodokmenu = genealogie (příbuzenské sňatky,
zaměření na nemoci s možnou genetickou souvislostí,VVV, PMR, infertilitu,
potraty…)
U všech skupin je indikováno cytogenetické vyšetření, a to vždy u obou partnerů (i
když příčina se jeví pouze u jednoho z partnerů). U opakovaných spontánních potratů,
předčasných porodů, u opakovaného selhání implantace při IVF (in vitro fertilizace) je
indikováno vyšetření Leidenské mutace a mutace genu pro protrombin. U poruch
spermiogeneze (azoospermie, těžká oligospermie, obvykle pod 5mil. spermií v 1 ml),
kromě karyotypu, je indikováno vyšetření mutace v genu pro cystickou fibrózu (CFTR
gen) a mikrodeleceY chromosomu v oblasti AZF. U dárců gamet vyšetřujeme kromě
karyotypu i mutace v CFTR genu.
Součástí reprodukční genetiky je i preimplantační genetická diagnostika a prenatální
diagnostika v I. a II. trimestru.
Genetická konzultace a vyšetření
Laboratorní vyšetření u muže
DM1 MIM # 160900; gen DMPK, expanze repetic(CTG)n –
chromosom 19q13.3
DM2 MIM # 602668; gen CNBP (dříve známý jako ZNF9), expanze repetic
(CCTG)n - chromosom 3q21
dědičnost AD, výskyt 1 : 8000.
Myotonická dystrofie je AD, multisystémová porucha charakterizovaná
myotonickou myopatií. Symptomy a závažnost myotonické dystrofie typu 1
(DM1) se pohybují od těžkých forem, přes svalovou slabost, poruchy
srdečního rytmu, až po kataraktu. V následujících generacích mohou
příznaky v DM1 být přítomny v raném věku a mají závažnější průběh
(anticipace). U myotonické dystrofie typu 2 (DM2) není popsána žádná
anticipace, ale jsou pozorovány abnormality srdečního přenosu jako u DM1 a
pacienti s DM2 mají navíc svalovou bolest a tuhost.
Poruchy spermiogeneze jsou různého stupně.
Myotonická dystrofie
Myotonická dystrofie
MIM % 279000
Youngův syndrom (anglickyYoung´s syndrome, azoospermia sinopulmonary
infections, sinusitis-infertility syndrome, Barry-Perkins-Young syndrome) je
onemocnění, které je obecně charakterizováno zahuštěním epididymálního
sekretu (sekretu z nadvarlete) při normálních vývodných cestách s následnou
obstrukční azoospermií.Tato choroba je typická svojí koincidencí s obtížemi
dýchacího ústrojí.Youngův syndrom je tedy tvořen klasickou triádou
chronické sinusitídy, bronchiektáziemi a obstrukční azoospermií.Vlastní
příčinou je zde abnormální aktivita buněčných cilií se zahuštěním mukózní
sekrece. Spermatogeneze ve varletech je normální.
Youngův syndrom je příčinou mužské neplodnosti, stejně jako vrozené
bilaterální absence vas deferens vznikající na základě mutací v genu CFTR
(MIM 602421).
Léčba: léčba infekcí dýchacích cest (antibiotika resp. virostatika, mukolytika,
antipyretika, expektorancia, inhalační terpie, bronchodilatancia), dechová
fyzikální léčba, polohové drenáže, ev. chirurgické řešení obstrukční sterility.
Youngův syndrom
MIM # 219700
CFTR gen, chromosom 7q31 (250kb), 2017 mutací, AR dědičnost
Muži: CBAVD-Congenital bilateral absence of the vas deferens
Porucha vývoje chámovodů, nadvarlete a semenných váčků
95% mužů s CBAVD jsou neplodní. Zvýšená viskozita v pohlavních cestách muže
zapříčiňuje obstrukční azoospermii. Obstrukční azoospermie může být zcela
izolovaným příznakem
Nejčastější mutace asociované s CBVAD: 5T varianta v intronu 9 (starší název
intron 8), R117H
Klinika - poruchy reprodukce :
muži viz předch. slajd
ženy: snížení plodnosti pro větší viskozitu cervikálního hlenu,
častá primární, nebo sekundární amenorhea v důsledku poruch
výživy a plicních změn.
CFTR gen
MIM # 244400
primární ciliární dyskineze-1 (CILD1) je způsobena heterozygotní mutací v genu
DNAI1 (604366) na chromosomu 9p13
- syndrom poruchy motility cilií – dědičnost AR, výskyt 1 : 10 000–16 000, typicky
bronchiektázie, chronická sinusitida, často situs inversus viscerum,
nepohyblivost spermií.
Jediná řasinka – bičík – se také nachází na každé mužské pohlavní buňce –
spermii. Díky ní se spermie pohybuje a může se tak dostat k ženské pohlavní
buňce – vajíčku, což je samotná podstata oplodnění.
Pokud je funkce bičíku nedostatečná, není spermie schopna normálního pohybu.
To je podstatou neplodnosti u mužů s Kartagenerovým syndromem.
U žen se buňky pokryté řasinkami v pohlavních cestách také nacházejí, a to ve
vejcovodech (tudy putuje vajíčko po uvolnění z vaječníku směrem k děloze),
nicméně plodnost u žen je tímto narušena mnohem méně než u mužů, což
dokazuje, že pro posun vajíčka nejsou řasinky ve vejcovodech až tak důležité.
Léčba mužské neplodnosti spočívá ve využití metod asistované reprodukce, a to
konkrétně metody intracytoplasmatické injekce spermie do vajíčka (ICSI).
Kartagenerův syndrom
MIM # 209900
Bardet-Biedlův syndrom-1 (BBS1) je způsoben homozygotní mutací v genu
BBS1 (209901) na chromozomu 11q13.
výskyt 1 : 160 000.
- je autozomálně recesivní a geneticky heterogenní ciliopatie
charakterizovaná retinitis pigmentózou, obezitou, dysfunkcí ledvin,
polydaktylií, behaviorální dysfunkcí a hypogonadismem (Beales et al., 1999).
- u ženského pohlaví amenorea.
Pro mentální retardaci se v centrech asistované reprodukce s jedinci s tímto
syndromem nesetkáme.
Bardetův-Biedlův syndrom
MIM # 313200
X- dědičná spinální a bulbární svalová atrofie (SBMA, SMAX1), také známá jako
Kennedyova choroba, je způsobena expanzí trigonukleotidové CAG repetice v
exonu 1 genu kódujícího androgenní receptor (AR, 313700.0014). Počet opakování
CAG se pohybuje od 38 do 62 u pacientů s SBMA, zatímco zdraví jedinci mají 10 až
36 CAG opakování.
Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho nemoc) je vzácné degenerativní pomalu
progredující onemocnění postihující převážně spinální a bulbární periferní
motoneuron.V rozvinutém stadiu onemocnění je charakteristický klinický obraz –
svalové atrofie, slabost a fascikulace, zvláště v bulbární oblasti (jazyk, mimické
svaly), na končetinách svalů proximálních. Dalšími příznaky jsou gynekomastie a
tremor rukou a svalové bolesti. Onemocnění bývá diagnostikováno v 4.–5. dekádě,
kdy je klinický obraz plně rozvinut, první známky onemocnění (gynekomastie,
únavnost) se objevují již o 1–2 dekády dříve. Elektrofyziologické vyšetření nachází
obraz chronické neurogenní léze s obrovskými potenciály v jehlové EMG, dále pak
četné fascikulace. Postihuje pouze muže.
Spinální a bulbární muskulární atrofie –
Kennedyho syndrom
Gen: AR (MIM 300068), dlouhé raménko X chromosomu (Xq12)
XR, výskyt 1 : 10 000 (celkem) – 60 000 (kompletní testikulární
feminizace).
Popsáno více než 1000 mutací AR genu, 30% mutací vzniká de
novo
Syndromy rezistence na androgeny jsou poruchou lokalizovanou
na některém místě genu pro androgenní receptor, jež se projevuje
u osob s karyotypem 46,XY, které mají varlata založená
oboustranně, mají regresi Müllerova vývodu a normální nebo
zvýšenou sekreci testosteronu.V různém stupni je u nich porušen
sexuální vývoj a objevují se známky hypogonadismu,
nedostatečné virilizace a zpravidla neplodnost.
Klinický obraz je velmi pestrý, genotypičtí muži mohou mít
klinický obraz v širokém rozmezí od fenotypických žen až k téměř
normálním mužům, kteří jsou jen nedostatečně virilizováni nebo
jsou infertilní. Rozmanitému klinickému obrazu odpovídá i velký
počet dosud rozpoznaných genových mutací, kterých je dosud
popsáno asi 600.
Syndrom rezistence k androgenům
(AIS)
PAIS (parciální AIS, Reifensteinův sy,
Gilbert-Dreyfusův syndrom)
- variabilní fenotyp s
perineoskrotální
hypospadií, mikropenisem
a rozštěpenými
skrotálním valy
- varlata mohou být
uložena
intraabdominálně, v
průběhu inguinálního
kanálu nebo ve
skrotu.
MAIS (mild androgen insensitivity syndrome, mírná AIS)
- fenotyp může být mužský, projevem je hypospadie, gynekomastie a infertilita
MIM # 201910
- vrozená adrenální hyperplazie je způsobena homozygotní nebo složenou
heterozygotní mutací v genu CYP21A2 (613815) kódujícím steroid 21hydroxylázu
na chromosomu 6p21.
- výskyt 1 : 5000–20 000.
- v 95% případů je narušena 21-hydroxylace v oblasti fasciculata adrenální
kůry, takže 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) není metabolizován na 11deoxykortisol.Vzhledem
k defektní syntéze kortizolu se zvyšují hladiny ACTH,
což vede k nadprodukci a akumulaci prekursorů kortizolu, zejména 17-OHP,
vznikající před blokem. To způsobuje nadměrnou produkci androgenů, což
vede k virilizaci.
U žen je maskulinizace genitálu (již prenatálně), u mužského pohlaví
pseudopubertas praecox, ale malá varlata, – silné ochlupení brady a
hrudi, nádory varlat. Dobře léčení muži nemají obvykle fertilizační
problémy.
Kongenitální adrenální hyperplazie
(CAH)
MIM % 184700
PCOS by měl být diagnostikován tehdy, jsou-li splněna dvě z následujících tří
kriterií:
- oligomenorhea a/nebo anovulace, obezita, hirsutismus
- klinické nebo biochemické známky hyperandrogenismu
- sonografický nález polycystických ovarií.
- převládá názor, že se jedná o polygenní přenos,
řízeným alelami na autosomálním lokusu,
vyloučen není ani přenos
pomocí genů na
chromosomu X
Syndrom polycystických ovarií (PCOS)
MIM # 308700
- hypogonadotropní hypogonadismus-1 s anosmií nebo bez anosmie (HH1) je způsoben mutací v genu
KAL1 (300836) na chromozómu Xp22.3, někdy ve spojení s mutací v jiném genu, např. , PROKR2
Z rodokmenových studií jasné, že Kallmannův syndrom je geneticky heterogenní chorobou, neboť řada
případů vykazovala i jiný, než X-vázaný typ dědičnosti - AD. Výskyt 1 : 10 000 u mužů, 1 : 50 000 u žen
Další ČR vyš. geny: ANOS1, CHD7, FGFR1, FGF8, SOX10, PROK2, PROKR2, SEMA3A
- jedná se o poruchu charakterizovanou chybějícím nebo neúplným pohlavním dozráváním ve věku 18
let ve spojení s nízkými hladinami cirkulujících gonadotropinů a testosteronu, bez dalších
abnormalit hypotalamo-hypofyzární osy. Z důvodu ageneze čichových laloků je porucha čichu. Dále
se může vyskytnout eunuchoidní habitus, bimanuální synkinéze, vysoký nárt, vysoké klenuté patro,
cerebelární ataxie, abnormality pubického ochlupení (řídké či zcela chybí), mikropenis, může se
vyskytnout také hluchota, rozštěpové vady (např. obličeje), barvoslepost, osteoporóza (pro
nedostatek pohlavních hormonů), u dívek není menstruace, nevyvíjí se prsní tkáň.
U jednoho pacienta s Kallmannovým syndromem byla nalezena chromozomální přestavba mezi
chromozomy 10 a 12. Translokace mezi určitými chromozomy bývají často balancované (bez ztráty
genetické informace) a nemají pro své nositele žádné negativní následky. Ovšem v tomto případě byla
nalezena v oblasti přestavby narušení genu WDR11. Produkt genu WDR11 interaguje s transkripčním
faktorem EMX1, který je důležitou součástí vývojových procesů, které dávají za vznik jak neuronům
čichové dráhy, tak i neuronům hypotalamo-hypofyzárního komplexu (hypotalamo hypofyzární komplex
pomocí speciálních hormonů reguluje funkci pohlavních žláz). V konečném důsledku tedy narušení
funkce genu WDR11 vede k příznakům Kallmannova syndromu - tedy k hypogonadizmu a anosmii. V
tomto případě to byla chromozomální přestavba, která přivedla vědce na stopu dalšího genu.
Kallmannův syndrom, Hypogonadotropní
hypogonadismus s anosmií
MIM # 176270
– v 70 % mikrodelece chromosomu 15 paternálního původu či mikroduplikace,
unipaternální maternální disomie chromosomu 15, výskyt 1 : 10 000–20 000.
Prader-Williův syndrom (PWS) je ve skutečnosti sousedící genový syndrom, který je
výsledkem delece otcovských kopií imprintovaného genu SNRPN (MIM 182279),
genu NDN (MIM 602117 ) a případně dalších genů v oblasti chromozomu 15q11-q13.
Syndrom je charakterizován sníženou aktivitou plodu, obezitou, svalovou
hypotonií, mentální retardací, krátkostí, hypogonadotropním hypogonadismem,
malými rukama a nohama, u mužského pohlaví je mikropenis. Může být považována
za autosomálně dominantní poruchu způsobenou delecí nebo narušením genu nebo
několika genů na proximálním dlouhém rameni otcovského chromozomu 15 nebo
mateřské uniparentální disomie 15.
Pro mentální retardaci se s ním v centru asistované reprodukce nesetkáme.
Praderův-Williho syndrom
Praderův-Williho syndrom
K neplodnosti nebo snížené plodnosti vedou často chromosomální aberace autosomů
nebo gonosomů (heterochromosomů). Mohou být numerické nebo strukturální.
Numerické aberace autosomů jsou například Downův syndrom, Patauův syndrom,
Edwardsův syndrom.V centrech asistované reprodukce se s nimi nesetkáme.
Balancované reciproké translokace a Robertsonské translokace mohou být spojeny s
poruchami fertility. K Robertsonským translokacím dochází mezi akrocentrickými
chromosomy 13, 14, 15, 21 a 22. Nejčastěji jde o centrickou translokaci 13. a 14.
chromosomu nebo 14. a 21. chromosomu. Nositelé Robertsonských nebo reciprokých
translokací mají riziko, že jejich gamety ponesou nebalancovanou chromosomální
translokaci, která může způsobovat spontánní aborty či plody s mnohočetnými
vývojovými vadami a mentální retardací. Nositelé vzácné translokace der(21;21) –
nemohou mít zdravého potomka.
Další vrozené chromosomální aberace mohou být tzv. marker chromosomy, ring
chromosomy a další aberace.
Chromosomální aberace a neplodnost
– výskyt asi 1 : 2500. Nejčastěji jde o klasický
karyotyp 45, X. Může jít i o jiné chromosomální
abnormity, např. inverzi X chromosomu, deleci
raménka X chromosomu.Tyto ženy jsou malého
vzrůstu, mají primární amenoreu a další známky
typické pro tento syndrom (pterygium colli, ve 40 %
vrozené vady ledvin, v 15 % vrozené srdeční vady).
Mozaika 45, X/46, XY
- způsobuje smíšenou gonadální dysgenezi.
Genotyp může být jak mužský, tak ženský.
Většinou se u těchto jedinců vyskytuje sterilita
- Cave: gonadoblastom
Syndrom 47, XXX
- výskyt asi 1 : 1000–1500 žen. Ženy jsou obvykle
vyššího vzrůstu. Menarché může nastupovat
později, často je oligomenorea. Může být i
sterilita, ale některé ženy s tímto syndromem
mají normální plodnost.
Turnerův syndrom
Klinefelterův syndrom (KS)
XXY aneuploidie je nejčastější poruchou pohlavních
chromozómů s prevalencí 1:500 mužů obecné populace. V
literatuře je uváděn rozptyl incidence KS 1 – 2 % narozených
chlapců.
V kojeneckém věku lze aneuploidií gonosomů odhalit
cytogenetickým vyšetřením chlapců s hypospadií, mikropenisem
nebo kryptorchismem. V batolecím období, je někdy u chlapců
pozorováno vývojové zpoždění, a to zejména v expresi
jazykových dovedností. U dětí mladšího školního věku lze na KS
myslet při řečových, behaviorálních a sociálních problémech
dítěte. U starších dětí a adolescentů vedou k diagnostice této
gonosomální aneuploidie různé endokrinní poruchy, opožděný
pubertální vývoj, eunuchoidní habitus, gynekomastie, nebo malá
varlata. U dospělých se diagnóza stanovuje nejčastěji v rámci
vyšetřování neplodnosti nebo nálezu maligního nádoru prsu.
Důležitou roli v mužské infertilitě hrajeY chromosom.Y chromosom obsahuje geny,
které zodpovídají za vývoj jedince mužským směrem, za vývoj mužských gonád a za
spermiogenezi. Na krátkém raménkuY chromosomu (Yp11.3) se nachází testis
determinující faktor – SRY, který zodpovídá za diferenciaci gonád. Na dlouhém
raménkuY chromosomu je mnoho genů a genových rodin, které zodpovídají za
spermatogenezi (Yq11.23), tzv. azoospermia faktor – AZF. Na chromozomuY mohou
být velké delece, které obsahují oblast AZF region, vedoucí k azoospermii. Důležité
jsou mikrodeleceYq (oblast AZF) chromosomu, detekovatelné pouze na molekulárně
genetické úrovni. Oblast AZF se dělí na úseky AZFa, AZFb, AZFc. Delece oblasti AZFa a
kompletní delece oblasti AZFb způsobují azoospermii a mají špatnou prognózu, pokud
jde o nalezení spermií, a to i operačními metodami. Parciální delece AZFc mají
variabilní fenotyp, obvykle těžkou oligozoospermii. Mikrodelece AZF a a b oblasti
vznikají obvykle de novo. Prostřednictvím metod asistované reprodukce se tyto
mikrodelece mohou přenášet na potomky mužského pohlaví a způsobovat i jim
poruchy spermatogeneze.
AZF – azoospermia faktor
Od roku 2014 EAA a EMQN doporučují rozšířenou analýzu poskytující
charakterizaci a dimenzování zjištěných mikrodelecí AZF regionu
pomocí samostatného definovaného souboru markerů. Další
charakterizace / dimenzování mikrodelecí regionu AZF je užitečná pro
zjištění pravděpodobnosti získání funkčních spermií u pacientů s
parciálními mikrodelecemi v porovnání s pacienty vykazující kompletní
deleci jednoho nebo více z AZF oblastí. Například, gr / gr
mikrodelece, což je AZFc subdelece, je obvykle spojena s mírnějším
fenotypem než u jedinců s klasickou plnou AZFc (b2/b4) mikrodelecí.
AZF – azoospermia faktor
AZF – azoospermia faktor
>5000 nemocí má objasněnou genetickou příčinu
Mnoho z nich je dědičná autosomálně recesivně nebo X- vázaně.
Pár plánující rodičovství - přenašeči stejného autosomálně recesivního onemocnění
má 25% riziko narození potomka s projevy daného onemocnění. U X- vázaných
nemocí je to 50% riziko přenosu z ženy na chlapce u kterých budou klinické projevy
dané nemoci.
Příklady autosomálně recesivních nemocí:
- Cystická fibróza (ORPHA:586, OMIM: 219700)
- Spinální svalová atrofie (ORPHA:70, OMIM: 253300 253400 253550 271150)
- Tay-Sachsova choroba (ORPHA:845, OMIM: 272800) – akumulace G2 gangliosidů v
důsledku hexosaminidázy A → PMR a svalová paralýza
Prekoncepční screening autosomálně recesivních a
X-vázaných genetických nemocí
Příklady X- vázaných nemocí:
- Syndrom fragilního X (ORPHA:908, OMIM: 300624) – transkripční umlčování genu
FMR1 (Xq27.3) v důsledku expanze a následné metylace (CGG)n trinukleotidových
repetitů v 5'- netranslatované oblasti genu.Tyto plné mutace pocházení z
nestabilních alel zvaných premutace (55 – 200 CGG repetice), které jsou také spojeny
s dalšími fenotypy – u žen primární ovariální insuficience, tremorový syndrom/
ataxie.
- Hemofilie A (ORPHA:98878, OMIM: 306700) – koagulační deficit faktoru VIII
- Hemofilie B (ORPHA:98879, OMIM: 306900 – koagulační deficit faktoru IX
- Duchennova a Beckerova svalová dystrofie (ORPHA:262, ORPHA:98896, OMIM:
310200)
Téměř 90 % přenašečů Cystické fibrózy, Spinální muskulární atrofie nebo Syndromu
fragilního X nemají pozitivní rodinnou anamnézu.
Archibald a kol. v r. 2018 zjistil u každého 20 z 12 000 vyšetřených v rámci
reprodukčního screenigu CF, SMA, FRAXA, přenašečství jedné z testovaných nemocí.
Prekoncepční screening autosomálně recesivních a
X-vázaných genetických nemocí
- v 70 letech než byl klonován první gen, se v specifických populacích začali
screenovat dvě hemoglobinopatie: beta- talasemie a srpkovitá anémie
(abnormality hemoglobinové elektroforézy a nižší hladiny enzymu
hexosaminidázy A)
- první porucha, která se začala geneticky sreenovat byla Cystická fibróza (od konce
90 let, v ČR v rámci novor. screeningu od r. 2010 – nejčastější mutace v ČR).
- V posledních letech je možné zjistit sekvenci DNA v mnoha genech najednou
metodou masivně paralelního sekvenování, nazývané také sekvenace nové
generace. Lze také identifikovat přenašeče nejen běžných, ale také vzácných
mutací.
Příklad prekoncepčního testu volně dostupného na internetu i s popisem
vyšetřovaných nemocí:
https://www.gennet.cz/cs/file-link/carriertest-vysetrovane-choroby.pdf
Prekoncepční screening autosomálně recesivních a
X-vázaných genetických nemocí
Prekoncepční screening nemá být nabízen jako „rutinní test“, ale až po poskytnutí všech
informací lékařským genetikem s upozorněním na možnost nejasných a obtížně
interpretovatelných výstupů daného vyšetření a vynaložení veškerého úsilí, aby se párům
umožnilo informované rozhodnutí o tom, zda mají být podrobeny screeningu.
Jsou dva hlavní způsoby prekoncepčního screeningu:
- sekvenční - nejprve testován jeden partner – obecně platí, že je to žena z důvodu
možnosti testu AR a X – vázaných nemocí
výhody: pro pár je levnější, možnost kaskádového testování pokrevních příbuzných v
riziku
- párový – test obou partnerů současně (při vyšším riziku – výskyt v rodině, probíhající
gravidita – výsledek je v kratším časovém rámci)
výhody: pár dostává kombinovaný výsledek „s nízkým rizikem“
Výzvy pro rozšířené programy screeningu přenašečů zahrnují nedostatek poptávky ze
strany veřejnosti, nízkou prioritu v rámci zdravotnického systému, potenciál nátlaku
podstoupit screening, možnost diskriminace na základě zdravotního postižení, potřebnou
adaptaci na poradenství před a po genetickém testu, technické omezení a technologický a
sociálně - politický rozvoj.
Prekoncepční screening autosomálně recesivních a
X-vázaných genetických nemocí
Metody asistované reprodukce
znamená zavedení spermií tenkým plastovým katétrem přes hrdlo děložní
do dutiny děložní.
Provádí se v případě, že spermiogram vykazuje patologické hodnoty (v
ejakulátu je malé množství spermií, spermie mají sníženou pohyblivost),
nebo v případě negativního poskoitálního testu (vyšší neprostupnosti hlenu
děložního hrdla). Podmínkou je alespoň jeden prostupný vejcovod.
Pokud dochází u ženy k ovulaci, lze inseminaci provést v naturálním cyklu, to
je bez hormonální stimulace, při poruchách ovulace užíváte před IUI
stimulační léky. Lékem první volby je Clomiphen citrát (Clomhexal,
Clostilbegyt, Clomhexal, Serophene,...) nebo Tamoxifen, které se užívají od
3. do 7. dne menstruačního cyklu. Nejčastěji se provádí 3 cykly IUI a pokud
nedojde k otěhotnění, doporučujeme in vitro fertilizaci (IVF). Cílem
stimulace před IUI je obvykle dozrání 1 až 2 folikulů.
IUI – intrauterinní inseminace
- hormonální stimulace vyvolá ve vaječnících tvorbu a zrání vajíček (v tzv.
folikulech)
- V příslušnou dobu, která se stanoví pomoci jednoho či více hormonálních
a ultrazvukových vyšetření, se z vaječníků odsaje obsah folikulů, v němž
se pak v laboratoři vyhledávají oocyty.
- Odběr folikulární tekutiny probíhá v krátkodobé narkóze pomocí
ultrazvukové sondy transvaginálně.
Odběr vajíček (oocytů)
Odběr spermií
PESA - Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration
Odběr spermií
MESA – microsurgical epididymal sperm aspiration
Odběr spermií
TFNA -Testicular Fine NeedleAspiration
Odběr spermií
PercBiopsy - Percutaneous biopsy of the testis
Odběr spermií
TESE - Testicular sperm extraction
Odběr spermií
Microsurgical
testis biopsy
Postup:
Hormonální léčba stimulující dozrání několika vajíček
- – podání antagonisty gonadotropiny uvolňujícího
hormonu (GnRH) potlačí aktivitu všech ostatních
hormonů
- – poté jsou podány gonadotropiny, které stimulují růst
folikulů a vyvolají ovulaci
Sledování průběhu léčby:
- měření růstu folikulů (transvaginálním UZ)
- Individuální dávkování léků (prevence nežádoucích
účinků- hyperstimulační syndrom)
IVF – in vitro fertilizace
Odběr oocytů a spermií prováděný tentýž den
– odběr oocytů obvykle v krátkodobé narkóze, trvá asi 10 až 20 minut, pod kontrolou
transvaginálního UZ (32 – 36 hodin po poslední hormon. injekci)
Oplození (fertilizace)
– příprava vajíček, spermií a společná kultivace do druhého dne
- prohlédnutí oplozených vajíček pod mikroskopem
Embryotransfer (ET) – obvykle 2-3 dny po oplození (v případě PGD transfer 5-6den)
- transvaginální transfer 1- 2 embryí
- umístnění embryí do dělohy
- zbylá embrya jsou zamražena - kryokozervace
Těhotenský test, sledování průběhu těhotenství, možnost AMC
IVF
Mikromanipulace – intracytoplazmatická injekce spermií (ICSI)
Technika, při které je pomocí speciálního přístroje (mikromanipulátoru) vpravena jediná
spermie přímo do cytoplazmy vajíčka. Užívá se v případě nedostatečných parametrů
spermiogramu partnera (nízká koncentrace a pohyblivost spermií), při získání spermií
chirurgickým odběrem z varlete, při opakovaném selhání oplození v předchozích cyklech, u
imunologického faktoru a v některých dalších indikovaných případech.
Prodloužená kultivace embrya
Ve speciálním médiu je možné kultivovat některá embrya do nejvyššího stádia vývoje,
kterého lze v laboratoři dosáhnout (do tzv. blastocysty). Kultivace do tohoto stádia trvá
přibližně 5 – 6 dní. Prodloužená kultivace umožňuje delší sledování vývoje embryí a vybrat
nejkvalitnější embrya pro transfer. Sníží se tak pravděpodobnost zavedení embryí s
omezenou schopností buněčného dělení. Embrya jsou transferována do lépe připravené
děložní sliznice a mají vyšší šanci na uchycení.
Asistovaný hatching (AH)
Princip metody spočívá v šetrném otevření obalu embrya (zona pellucida) laserem. Cílem je
zvýšit úspěšnost uchycení (implantaci) embryí v děloze. Indikací k AH je věk pacientky nad 35
let, opakované nedosažení těhotenství po transferu kvalitních embryí nebo také zvýšená
hladina FSH u pacientky. AH může pacientce doporučit embryolog v případě zjištění opticky
silnějšího obalu embrya.
Další metody asistované reprodukce
rbeharka@fnbrno.cz
Děkuji za pozornost.