VÝVOJ A MODERNÍ TRENDY V RADIOTERAPII MUDR. JANA ZITTERBARTOVÁ, PH.D. KLINIKA RADIAČNÍ ONKOLOGIE MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV A LF MU, BRNO RADIOTERAPIE = LÉČBA IONIZUJÍCÍM ZÁŘENÍM • Součást komplexní onkologické péče • Lékařským oborem od roku 1922 • V ČR je 27 radioterapeutických pracovišť • 37 % všech onkologických pacientů podstupuje léčbu zářením (v USA 50 % léčených pacientů) • Ročně k RT zhruba 33 000 pacientů • Na KRO MOÚ přibližně 2 000 nových pacientů ročně • Denní obsazenost lineárního urychlovače je 50 - 70 lidí ROLE RADIOTERAPIE V LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ • Kurativní – léčba nádorů citlivých k záření – tu děložního hrdla, prostata, head and neck, anální karcinom; hraničně operabilní, inoperabilní nádory • Neoadjuvantní – s cílem zmenšit tumoru před operací – tu konečníku • Adjuvantní – zajišťovací radioterapie, cílem je eliminovat zbytky choroby a riziko mikroskopického šíření – tu prsu, mozku • Paliativní – ovlivnit bolest a subj. potíže pacienta způsobené nádorem • Nenádorová RT- prevence bolestivosti, zánětu u nenádorových chorob – ostruha patní, artróza velkých kloubů, ale i arteriovenosní malformace mozku, stenózy dechových cest RADIOTERAPEUT, KLINICKÝ RADIOLOGICKÝ FYZIK RADIOLOGICKÝ ASISTENT LINEÁRNÍ URYCHLOVAČ TREATMENT MACHINES FOR EXTERNAL BEAM RADIOTHERAPY E.B. PODGORSAK Department of Medical Physics, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada RADIOSENZITIVITA/RADIOREZISTENCE • radiosenzitivita = míra odpovědi nádoru na ozáření, velikost a rychlost regrese po ozáření • v in vitro studiích je vyjadřována jako přežívající frakce buněk po dávce 2 Gray (SF2) • radiokurabilita = eradikace nádoru v primárním a metastatických ložiscích • citlivost buněk na účinky záření, která je dána zejména schopností reparace DNA • dále závisí na růstové fázi buněčného cyklu (pozdní G1, konec G2-M), oxygenaci buněk, proporci klonogenních nádorových buněk RADIOSENZITIVITA TKÁNÍ vysoká střední nízká kostní dřeň slezina thymus lymfatické uzliny gonády oční čočka lymfocyty kůže mezodermové orgány (játra, srdce, plíce, ...) svaly kosti nervový systém RADIOSENZITIVITA NÁDORŮ radiosenzitivita tkáň nádor vysoká embryonální zárodečná lymfoidní Wilmsův nádor seminom Hodgkinova choroba střední epiteliální žlázová epidermoidní karcinom adenokarciom nízká svalová žlázová nervová leiomyosarkom fibrosarkom nádory nervového systému Ionizující záření – záření, jenž má takovou energii, která je schopná při průchodu látkou vyvolat ionizaci atomů Energie je nesená A/ elektromagnetickým zářením – kvanta energie „fotony“, záření X, záření γ (gama) B/ korpuskulárním zářením – elektrony, alfa částice, protony, neutrony, piony, mezony, jádra atomu uhlíku RADIOBIOLOGIE Přímo ionizující záření – vyvolává ionizaci DNA přímo Nepřímo ionizující záření – energie je předána sekundárním částicím s nábojem a schopností přímé ionizace Efekt ionizujícího záření v živém organismu A/Fyzikální reakce – ionizace, excitace B/Chemické reakce – „radiolýza vody“ – tvorba volných radikálů C/Biochemické reakce – působení na úrovni makromolekul (DNA, bílkoviny, enzymy..) D/Biologické reakce – změny buněčných struktur vedoucí k smrti buňky, genetické poškození Steel: Basic radiobiology Dvojité zlomy DNA – vznikají v důsledku dvou jednoduchých zlomů (SSB), závisí na hustotě ionizace, časové souslednosti SSB, aktivitě reparace DNA J. Petera, Mechanismus účinků ionizujícího záření V reakci na ozáření se nádorové a normální buňky liší různou schopností reparace a nastartování apoptózy. Omezená schopnost apoptózy a reparace vede u nádorových buněk ke kumulaci chyb v genomu a následně k většímu usmrcování po ozáření v porovnání se zdravými buňkami, u kterých mechanismy apoptózy a reparace nejsou narušeny MUDr. Vošmik: Reparace radiačního poškození + ABSCOPAL EFFECT PRINCIP RADIOTERAPIE – ozáření nádoru či lůžka nádoru s maximálním šetřením okolní zdravé tkáně FRAKCIONACE = celková dávka rozdělena do dílčích frakcí, ochrana zdravých tkání Předpokládá se nižší reparační schopnost nádorových buněk www.astronuklfyzika.cz Možnosti radioterapie A/ TELETERAPIE – zdroj mimo tělo pacienta (lineární urychlovač) B/ BRACHYTERAPIE – zdroj v blízkosti či přímo v tkáni (radioizotopová zrna 192Ir, 198Au, 137Cs, 125I) BRT obrázek HISTORIE RADIOTERAPIE • 1895 objev WILHELMA CONRADA RÖNTGENA • Paprsky X • 1901 Nobelova cena • diagnostické účely • terapeutické účely – léčba tumorů kůže a prsu http://cs.wikipedia.org/wiki/Rentgenr. 1917 • 1896 ANTOINE HENRI BECQUEREL – objev přirozené radioaktivity • neviditelné záření vycházející ze soli uranu, objev paprsků β • 1898 MARIE CURIE SKLODOWSKÁ, PIERRE CURIE – jáchymovský smolinec, objev prvků radium a polonium • základy léčby nádorů zářením – „curieterapie“ POČÁTKY LÉČBY POMOCÍ RADIOAKTIVNÍCH LÁTEK RADIUMTERAPIE • lázeňská léčba Jáchymov, léčivé účinky na pohybový aparát • pramen radonem obohacené vody z uranového podloží (radiová emanace) • Radiová móda - lázeňská kapesní kúra – aparát s radiovou solí k obohacení vody – pitná kúra, neomezené užívání Ra • V USA Radium girls - barvení ciferníků hodinek radioaktivními barvami • Chronická nemoc z ozáření a úmrtí • Rozvoj léčby nádorových onemocnění v ČR před 2. světovou válkou • 1935 založena Masarykova léčebna Dům útěchy v Brně • Radioterapeutické oddělení - 2g radia, radiový kanón k ozařování do hloubky, radiové lázně, inhalatorium, emanatorium, ortovoltážní rentgenové přístroje Radiová móda RTG KONTAKTNÍ A ORTOVOLTÁŽNÍ PŘÍSTROJE 1. První rentgenové přístroje v ČR sloužily k zábavě hotelových hostů 2. I. polovina 20. století omezení léčby pouze na povrchové nádory kůže, tumory prsu 3. Vysoká radiační zátěž lékařů, absence radiační ochrany KOBALTOVÉ OZAŘOVAČE 50. léta 20. století - počátky hloubkové terapie, vysokoenergetické záření, dodnes používané k paliativní RT Khan, The Physics of Radiation Therapy ÉRA VYSOKOENERGETICKÉHO OZAŘOVÁNÍ • LINEÁRNÍ URYCHOVAČE – první byl vyroben a použit v roce 1953 v Anglii • Rozšíření až v 70.letech, v MOÚ instalace prvního LU v 80.let 1. pacient 1. LU Archiv MOÚ Urychlené elektrony na terčíku z wolframu vyrážejí fotony – svazek brzdného záření Svazek fotonů je následně rozptýlen a vytvarován pomocí kolimačních zařízení Lineární urychlovače jsou v současnosti standardním vybavením všech RT pracovišť (energie 4, 6, 10, 18 MV + elektrony 4,6,12,15 MeV) OD 2D K 3D RADIOTERAPII Koncem 90.let dochází k přechodu od 2D k prostorovému plánování (3D) s nástupem rozvoje výpočetní tomografie (CT) Plánování pomocí CT je založeno na výpočtu průchodu zářením tělem na základě elektronové denzity tkáně CT SIMULÁTOR RTG SIMULÁTOR RTG simulátor má stejné parametry jako ozařovací přístroj a simulace se provádí porovnáváním rekonstruovaného virtuálního obrazu získaného při CT vyšetření s aktuálně provedeným RTG snímkem. Poloha nemocného se upraví tak, aby byly snímky identické. POLOHA PACIENTA o Reprodukovatelnost polohy o Volný přístup k tumoru o Dostatečné pohodlí o Fixační pomůcky o Termoplastické masky o Vakuové fixační dlahy PLÁNOVACÍ CT A CÍLOVÉ OBJEMY • CT/ev. MR vyšetření v požadované poloze a fixaci • i.v. kontrast • KONTUROVÁNÍ OBJEMU: • zakreslení objemu nádoru či objemu s vysokou pravděpodobností šíření tumoru • zakreslení kritických orgánů- organs at risk, tj. všechny struktury, kterou mohou být zářením poškozeny a je nutné je chránit GTV (gross tumor volume): tumor CTV (clinical target volume): GTV + oblast možného subklinického šíření, oblast nejvyššího rizika metastazování PTV (planning target volume): CTV + polohový lem GTV CTV PTV Organs at risk : všechny struktury v blízkosti ozařovaného objemu, které je třeba chránit VLASTNÍ PLÁNOVÁNÍ RT – NASAZENÍ POLÍ Soumarová, Klub mladých onkologů 2004 www.alfarad.pl 2D 3D DVH- DOSE VOLUME HISTOGRAM NASTAVENÍ PACIENTA – SVĚTELNÉ POLE Multileaf collimator, field aperture Verifikace polohy pacienta IGRT = image guided RT MODERNÍ TRENDY STEREOTAKTICKÁ RADIOCHIRURGIE A RADIOTERAPIE • Jednorázová aplikace vysoké dávky - letální efekt na nádorové buňky, riziko nekrózy zdravé tkáně, proto omezená velikost tumorů na 3-4 cm • Radiobiologicky odlišný efekt v tkáních – na kyslíku nezávislý efekt, přímý letální účinek na buňky vlivem desintegrace buněčných membrán cestou sfingomyelin-ceramid-apoptóza • Princip – přesná prostorová lokalizace tumoru pomocí přesně definovaného 3D koordinačního systému a příslušné vyšetřovací metody (MR, CT) bez další přímé kontroly zrakem - systém značek připevněných k hlavě pacienta, stereotaktické rámy či masky • Intrakraniální a extrakraniální SRS, SRT Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):520-8. New insights on cell death from radiation exposure. Prise KM1, Schettino G, Folkard M, Held KD.0 EXTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE Archiv M0Ú, MUDr. Petr Burkoň INTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE LEKSELLŮV GAMA NŮŽ – INTRAKRANIÁLNÍ STEREOTAXE • Konto Míša - charitativní projekt Nadace Charty 77 v r. 1990 INDIKACE STEREOTAKTICKÉ RADIOTERAPIE A RADIOCHIRURGIE • Intrakraniální SRT a SRS – mozkové metastázy, meningeomy, uveální melanom, neurinom akustiku, kraniopharyngeomy, neuralgie trigeminu, arteriovenozní malformace mozku • Extrakraniální SRT – metastázy jater, plic, obratlových těl, patologické lymfatické uzliny v retroperitoneu a mediastinu primární nádory plic a ledviny – zejm. radiorezistentní tumory OD 3D K 4D RADIOTERAPII www.varian.com 4D RADIOTERAPIE respiratory gating– mapuje pohyb nádorů a orgánu v čase, ochrana zdravých tkání DIBH deep inspiration breath hold – paprsek je spuštěn pouze ve fázi maximálního nádechu, kdy je přesně definovaný objem ozařování CYBERKNIFE – ROBOTICKÝ OZAŘOVAČ • Stereotaktické radiochirurgické zařízení pro intrakraniální i extrakraniální RT • Lineární urychlovač na otočném rameni, 10-30x přesnější než běžný LU • Sledování pozice nádoru během ozáření cyberknife.fno.cz PROTONOVÁ TERAPIE www.ptc.cz PROTONY MAJÍ VE TKÁNI ODLIŠNÉ CHOVÁNÍ VE SROVNÁNÍ S FOTONOVU TERAPIÍ www.floridaproton.com Chordomy, chondrosarkomy Oční nádory Dětské tumory – nádory mozku, sarkomy, velmi malé děti www.ptc.cz Proton therapy, B. Timmermann Neutronová kontaminace Nevýhody Riziko neutronové kontaminace s rizikem vzniku sekundárních nádorů mimo ozařovaný objem Nelze použít pro pohyblivé nádory (plíce) bez znehybnění Změna doletu částic při změně elektronové denzity tkáně (kov, vzduch, tekutinové kolekce Summary NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE dle časového faktoru : • Akutní reakce orgánů a tkání - vznik do 3 měsíců • Pozdní změny (late effect) • Velmi pozdní změny (very late effect) 1. Genetické 2. Indukce vzniku sekundárních zhoubných nádorů dle lokalizace: • Lokální reakce • Systémová reakce MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ RADIOTERAPIE • výše jednotlivé dávky, časový faktor • velikost ozařovaného objemu • zvolená technika radioterapie – vykrytí zdravých tkání 3D konformní radioterapie, IMRT • frakcionace • radiopotenciace – chemoterapie, imunoterapie, radioprotekce - ??? • celkový stav pacienta, režimová opatření HODNOCENÍ NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ RADIOTERAPIE •skórovací systémy pro jednotlivé tkáně a orgány (RTOG/EORTC, LENT/SOMA score) •modelování rizika pravděpodobnosti komplikací zdravých tkání - využití DVH, matematické modely AKUTNÍ REAKCE • jsou reverzibilní • vznikají během vlastního ozařování a do 1 měsíce po jeho ukončení • odeznívají do 3 měsíců po RT • lokální a celkové POSTIRADIAČNÍ SYNDROM = choroba z ozáření celková únava, slabost, nechutenství, bolesti hlavy, porucha spánku, nauzea, zvracení, hematologická toxicita AKUTNÍ REAKCE I. Na kůži (radiodermatitida) 1. stupeň – erytém 2. stupeň – vlhká deskvamace 3. stupeň – nekróza, vřed II. Na kožních adnexech – epilace, alopecie III. V dutině ústní 1. stupeň – erytém, prosáknutí 2. stupeň – epitelolýza s fibrinovými povlaky 3. stupeň – nekróza, vřed Mukositida, ztráta chuti, nedostatek slin IV. Na tenkém střevě edém, překrvení, porucha resorbce – průjem V. Změny v krvi a krvetvorných orgánech leukopenie, anemie, trombocytopenie Akutní reakce pokožky kraniospinální osa, konkomitance s CBDCA Ewingův sarkom pravé poloviny pánve, akutní reakce pokožky predisponované po CHT CHRONICKÉ REAKCE • vznikají 3-18 měsíců po RT • jsou ireverzibilní - tedy limitujícím faktorem pro aplikaci záření • vznikají na základě jiných procesů než reakce akutní (vazivovatění tkáně - fibroza, atrofie, poškození cév) Léčba symptomatická: pomazávání, vitaminozní krémy a potravinové prostředky (vit. E), vasodilatantia Chronické změny kůže a podkoží paže po předchozí RT, odstup cca 1 roku POZDNÍ ZMĚNY • Kůže a podkoží : atrofie, teleangiectasie, pigmentace, fibróza podkoží, chronický vřed • Sliznice : xerostomie, obstrukce, atrofie, píštěle • Plíce : fibróza, pleuritida • Uropoetický systém : selhávání ledvin, svraštění moč. měchýře RT hemangiomu dx zápěstí v 1 roce života- deformace, zkrácení PACHYPLEURITIS CALCAREA PO RT Děkuji za pozornost