Základy klinické onkologie MUDr. Jana Zitterbartová, Ph.D. Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ Cíle přednášek Základní představa o klinických aspektech onkologie Orientace v organizaci onkologické péče v ČR Seznámení s diagnostickými a léčebnými metodami nejčastěji vyskytujících se nádorových onemocnění = usnadnění komunikace a porozumění v rámci spolupráce biologa a lékaře nad výzkumným tématem Rozpis přednášek klinická onkologie jaro 2019 – středa 17:00, campus A11/305 • 19.2.2020 Úvod do obecné onkologie, epidemiologie nádorů, prevence (Zitterbartová) • 26.2.2020 Rozsah onemocnění v onkologii (staging, MKN-O, TNM). Protinádorová chemoterapie. (Zitterbartová) • 4.3.2020 Obecná radioterapie (modality, techniky, indikace) (Zitterbartová) • 11.3.2020 Cílená léčba v onkologii/ výzkum (Rak) • 18.3.2020 Obecná onkologie - klinické studie, nádory mozku a míchy (Kazda) • 25.3.2020 Nádory hlavy a krku, paliativní péče (Kazda) • 1.4.2020 Nádory trávicí trubice (Kazda) • 8.4.2020 Nádory prsu (Rak) • 15.4.2020 Gynekologické malignity a nádory kůže (Zitterbartová) • 22.4.2020 Dětská onkologie + radioterapie u dětských nádorů (Zitterbartová) • 29.4.2020 Alternativní metody v onkologii, výživa (Dymáčková) • 6.5.2020 Nádory plic. Nádory prostaty (Kazda) • 13.5.2020 Zkouškový test (Zitterbartová) • 20.5.2020 Zkouškový test (Zitterbartová) Epidemiologie nádorových onemocnění v ČR • Významná skupina civilizačních nemocí • Druhá nejčastější příčina úmrtí v populaci • Výskyt v populaci stoupá úměrně rozvoji civilizace www.uzis.cz, Zemřelí 2017 NOVOTVARY NEMOCI OBĚHOVÉ SOUSTAVY www.uzis.cz, Zemřelí 2017 Pokles úmrtnosti na zhoubné novotvary u obou pohlaví Epidemiologie - základní pojmy Incidence, prevalence a mortalita Údaje mohou být vyjádřeny a) v absolutních počtech (za celou populaci či věkovou skupinu) b) relativně, v počtu na 100 tisíc obyvatel v exponované či standardizované populaci Např. hrubá incidence, věkově standardizovaná incidence…. https://www.svod.cz/help/4-00-0.php Incidence = počet nově dg. případů onemocnění/ 100 000 obyvatel/ 1 rok Mortalita = počet úmrtí / 100 000 obyvatel/ 1 rok Prevalence = okamžitý ukazatel nemocnosti tj. počet hlášených pacientů s danou dg. k určitému datu (součet léčených a dispenzarizovaných s danou dg. po léčbě) Ročně nově dg. 8000 pac s nádorem tlustého střeva 6500 pac s nádorem prsu 1000 pac s nádorem děložního čípku prostata plíce kolorektum pankreas www.uzis.cz prso plíce gynekologické nádory kolorektum www.uzis.cz Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierovy křivky přežití Adam et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada,2003 Kaplan-Meierova křivka přežití pro děti s akutní lymfoblastickou leukemií Národní onkologický registr NOR ČR • Hlavní zdroj dat o epidemiologii zhoubných nádorů • 1977-2011 1,9 milionů záznamů • Povinné hlášení každého novotvaru, kódy diagnóz dle Mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10, pro onkologii MKN-O-3 - C00-C97, D00- 48, N87 dysplazie děložního hrdla http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn-mezinarodni-klasifikace- nemoci-pro-onkologii. Aktuální trendy ve vývoji incidence a mortality jednotlivých onkologických onemocnění dětského věku Banky biologického materiálu • Uchovávání zmražené nebo jinak zpracované tkáně a dalšího humánního biologického materiálu onkologických pacientů pro výzkum • Komplexní síť i na nadnárodní úrovni Biobanking and biomolecular resources research infrastructure BBMRI • pro účely translačního výzkumu v oblasti buněčné biologie, molekulární onkologie a aplikované molekulární onkologie Banka biologického materiálu MOÚ • Od založení BBM v roce 2000 byly veškeré vzorky archivovány v hlubokomrazicím zařízení při teplotě -80°C. V roce 2007 došlo k vybudování nových prostor určených pro BBM, umožňujících archivaci vzorků v parách kapalného dusíku při teplotě - 160°C či za jiných specifických podmínek (-20°C, -80°C). • V současné době se banka biologického materiálu se skládá ze 2 základních modulů: • Long term storage modulu (LTS)a Short term storage modulu (STS). • LTS modul zahrnuje uložení tkání (primární nádorové tkáně, metastázy, tkáně nenádorové), krevních sér odebíraných při operacích, tkání uložených v RNA Lateru a genomové DNA. STS modul zahrnuje uložení krevních sér. • Nyní jsou v bance biologického materiálu v parách kapalného dusíku archivovány vzorky tkání cca od 10 680 pacientů (tj. více než 46 000 alikvotů tkání) a vzorky sér cca od 6 200 pacientů (tj. přes 18 000 alikvotů sér). Zdroj www.mou.cz Základy nádorové biologie • r. 2000 Hanahan a Weinberg definovali 6 vlastností maligního nádoru • podstatou kancerogenze jsou genetické a epigenetické změny • proces kancerogeneze je chápán jako vícestupňový komplexní děj Genomová instabilita + klonální expanze neregulovaný růst tkáně s autonomní povahou, postrádající fyziologickou funkci v organizmu Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092- 8674%2811%2900127-9 Iniciace - promoce - konverze/transformace - progrese - metastázování Nádorové onemocnění je způsobeno genetickou změnou na buněčné úrovni • Vnější faktory – životní styl, zevní prostředí, kouření, alkohol, strava, kancerogenní látky, infekční agens, ionizující záření, UV záření aktivace onkogenů, inaktivace nádorových supresorů věk – nejčastěji 6.-7. decenium sporadické formy 70 % Skupina Virus Typ nádoru Nenádorové onemocnění RNA viry Retroviry HTLV-I HTLV-II HIV-I, HIV-II T-leukémie dospělých T-trichocelulární leukémie Kaposiho sarkom, imunoblastikcý sarkom AIDS Pestiviry HCV hepatocelulární karcinom hepatitis C DNA viry Papovaviry HPV karcinom čípku (HPV 16,18) spinaliom (HPV 3) condylomata accuminata Herpesviry EB virus HH-8 Burkitův lymfom imunoblastický lymfom Hodgkinova choroba nasopharyngeální karcinom Kaposiho sarkom infekční mononukleóza Hepadnaviry HBV hepatocelulární karcinom hepatitis B • Vnitřní faktory – vrozené mutace - genetická predispozice, familiárně dědičné nádorové syndromy spontánní mutace, genomová instabilita 15-25 % familiární, 5-10 % nádorů je hereditárního původu • Hereditární- zárodečná mutace alely určitého genu, který je zděděná z předchozí generace a je ve všech somatických buňkách , k aktivaci je nutná další k vyřazení funkční alely cestou somatické mutace, vznik dříve, AD s vysokou penetrací retinoblastom, Li-Fraumeni sy • Familiární výskyt bez rozpoznané mutace- pouze část rodin má jednoznačně prokázanou monogenně vázanou dědičnou dispozici-náhodná mutace více genů s nízkou penetrací FAP geneticky vyšší vnímavost, koincidence, životní styl rodiny Foretova.L, et al. Genetic Testing and Prevention of Hereditary Cancer at the MMCI – Over 10 Years of Experience. Klin Onkol 2010; 23(6): 388–400 Onkogeny Patologicky aktivovaný normální gen (protoonkogen) - zvýšená aktivita event. navýšení hladin produktu (onkoproteinu) Protoonkogeny kontrolují růst, proliferaci a diferenciace buněk Nádorové supresory- gatekeepers – b. růst, caretakers opravy DNA Inaktivace přispívá k procesu maligní transformace Omezují buněčnou transformaci a proliferaci ztráta heterozygotnosti LOH (loss of heterozygosity) Epigenetické změny - reverzibilní změny genové exprese aberantní hypermetylace DNA vede k inaktivaci nádorových supresorů Prediktivní markery efektu cílené (biologické)léčby Mutace a genetická nestabilita Mutace – bodové, delece, translokace, amplifikace Opravné mechanismy, kontrolní body při jejich selhání probíhá v normální buňce senescence nebo apoptóza i) Destabilizace na úrovni opravných mechanismů- párování bazí mismatch repair MMR, base excision repair BER, … ii) Destabilizace na úrovni chromozomální – chromosomální instabililita a aneuploidie Nádorový zánět chronický zánět je predispozicí k rozvoji nádoru Mikrobiální infekce- Helicobacter pylori – ca žaludku, lymfomy Autoimunitní onemocnění – m.Crohn, colitis ulcerosa – ca kolorecta Nespecifické záněty- např. prostatitis- ca prostaty Nezávislost na růstových faktorech Autokrinní signalizace- produkce vlastních růstových faktorů Zvýšená exprese či strukturální změny receptorů pro růst. faktor Poškození signalizačních kaskád – onkogen RAS Poškozená regulace buněčného cyklu Cykliny/cyklin-dependentní kinázy CDK- fosforylace cílového proteinu např. transkripční regulátor p53, nádorový supresor retinoblastomový protein RB Amplifikace genů pro cyklin D Neomezený replikační potenciál https://is.muni.cz/do/rect/el/estud/prif/ps13/genotox/web/pages/05_imortalizace.html Lidská telomerická reverzibilní transkriptáza hTERTtelomerické sekvence de novo ALT alternativní prodlužování telomer- neomezená replikační schopnost Poškozené mechanismy apoptózy Vnitřní (rodina bcl-2) a vnější dráha (rodina TNF), kaspázy Hlavní příčiny karcinogeneze - mutace nádorového supresoru p53 Vnější - mutace receptoru fas, TRAIL Indukce angiogeneze Proangiogenní/antiangiogenní faktory angiogenní switch i/ kyslík a živiny, endoteliální buňky stimulují růst nádor bb. ii/ snažší přístup do cirkulace a metastazování Chaotická nádorová vaskulatura hypoxie Hanahan,D. Weinberg, RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/action/showPdf ?pii=S0092-8674%2811%2900127-9 Invazivita a migrace Zvyšující se heterogenita nádorové populace, vznik subklonů Metastatická kaskáda migrace (ztráta adheze-E-kadherinu, epiteliálně mesenchymální tranzice, integriny podporující migraci, degradace extracelulární matrix matrixové metaloproteinázy ) prostoupení stěny cév – intravazace (mikrotromby) extravazace metastatická kolonizace- mikromts, správné prostředí, selekce subklonů s lepší adaptací, opět angiogenní switch- mts Angiogenesis (2010) 13:175–188 DOI 10.1007/s10456-010-9175-z PREVENCE nádorových onemocnění • Primární prevence - klade si za cíl pokles výskytu zhoubných nádorů - snižování až eliminace rizikových faktorů, které mají prokazatelný a přímý vliv na vznik nádorů - Systematické odstraňování a léčba prekanceróz-slizniční dysplazie, polypy, dysplastické névy, léčba chronických lézí a zánětů Indikátorem úrovně primární prevence je vývoj incidence zhoubných nádorů • Boj proti kouření – mladiství a ženy především • Boj s alkoholismem- destiláty, chronické užívání • Ochrana kůže před nadměrnou expozicí slunečního záření • Eradikace infekce žaludku Heliobacter pylori • Očkování proti hepatitidám • Očkování proti papilomavirům HPV • Výchova ke zdravé výživě a zdravému životnímu stylu, sexuálního chování od dětství • Sekundární prevence - je zaměřena na záchyt invazivního nádoru v co nejčasnějším, lokálně omezeném stadiu, vyléčitelné onemocnění Indikátorem úrovně je poměr zachycených zhoubných nádorů v iniciálním stadiu k lokálně pokročilejším stadiím a vývoj úmrtnosti na zhoubné nádory Screening rakoviny prsu Screening kolorektálního karcinomu Screening nádorů hrdla děložního Kampaň a osvěta v rámci melanomového dne, záchyt dysplazií Dispenzarizace jedinců se zvýšeným dědičným rizikem vzniku nádorů na základě rodinné anamnézy, onkogenetické konzultace, genetického testování Preventivní onkologické prohlídky zohledňující věkově specifická rizika • Sekundární prevence Pilotní a cílené studie zaměřené na metodologii časného záchytu rakoviny prostaty Pilotní a cílené studie zaměřené na metodologii časného záchytu rakoviny plic u rizikových skupin (horníci) Pilotní studie zaměřené na diagnostiku nádorů jater (hepatitidy), žlučových cest, pankreatu a ledvin Pilotní studie zaměřené na časnou diagnostiku nádorů u seniorů jako specifické skupiny s vysokým onkologickým rizikem a limitovanými možnostmi léčby Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S59– 2S68 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S7– 2S18 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S69– 2S78 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S87– 2S97 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S98– 2S105 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 Klin Onkol 2014; 27 (Suppl 2): 2S79– 2S86 • Terciární prevence - si klade za cíl zachytit případný návrat onkologického onemocnění po primární léčbě v bezpříznakovém období včas, tedy stále ještě v léčitelné podobě - povinnost označit zdravotnické zařízení a lékaře zodpovědné za dispenzarizaci onkologicky nemocného po primární léčbě - povinnost konzultace každého případu návratu choroby v jednou z 18 garantovaných onkologických center, ať je již očekávaný postup jakkoliv - poskytovat onkologicky nemocným dispenzarizovaným s jedním typem nádoru preventivní vyšetření také pro časný záchyt jiných typů nádorů čili sekundární prevenci - Kvarterní prevence-předcházení komplikacím u pokročilých a neléčitelných stadií nemoci Preventivní vyšetření u praktického lékaře Samovyšetření prsou u žen a varlat u mužů www.loono.cz Preventivní program www.mou.cz Děkuji za pozornost