Vývoj léčiva – lékové formy •Podávání léčiv a lékové formy –Způsoby podání –Farmaceutické pomocné látky –Typy léčivých přípravků –Výroba léčivých přípravků –Vývoj léčivých přípravků •Správná výrobní praxe •Zkoušky stability – Spolu s farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi léčivé látky ovlivňuje její biologickou dostupnost, terapeutický účinek a dobu jeho trvání i způsob jejího podání a zpracování do léčivého přípravku •Způsoby podání léčiv jsou: –Určeny vlastnostmi léčivé látky: •fyzikálními •chemickými •farmakodynamickými •farmakokinetickými –Ovlivňovány: •charakterem onemocnění •zájmy pacienta Požadavky na ideální léčivý přípravek •Jednoduché podání minimálně zatěžující pacienta •Dodání potřebné dávky k cílovému orgánu, aniž by se projevily vedlejší účinky na jiné orgány •Maximální biologická dostupnost léčivé látky •Dávka a rychlost uvolňování látky z léčivého přípravku umožňují udržovat terapeutickou koncentraci léčiva po potřebnou dobu •Rychlost uvolňování, absorpce a eliminace nejsou závislé na fyziologických proměnných •Vysoká chemická i fyzikální stabilita •Jednoduchá příprava •Vysoká kvalita •Vyloučená možnost kontaminace při výrobě • Léčivé přípravky •Druhy přípravků podle způsobů podání –parenterální – injekční •- bolus (jednorázová injekce) –- do krevního oběhu (intravenózní, intraarteriální) –- pod kůži nebo do svalu (subkutánní, intramuskulární) –- do místa účinku (intraperitoneální, intratekální, intratumorózní) •- infuze – topické – - aplikované na kůži (masti, pasty, krémy, gely, lotia, léčivé náplasti) – - aplikované na sliznice (kapky do očí, uší, nosu; rektální a vaginální čípky) – - aerosoly (absorpce v plicních kanálcích nebo již ve sliznicích dýchacích cest) – - implantáty uvolňující léčivo (pevné a polotuhé podkožní implantáty, stenty) –perorální - orální •- pevné • - tobolky (kapsle) • - tablety (absorpce z ústní dutiny, ze zažívacího traktu) • - léčivé bonbony, žvýkačky •- kapalné • - kapky, suspenze, roztoky, sirupy, extrakty, kloktadla • - nálevy Závislost koncentrace látky v plasmě na čase při různých způsobech injekčního podání • Závislost koncentrace látky v plasmě na čase při různých způsobech podání • Textové pole: •Farmaceutická technologie (galenika) - zabývá se vývojem a výrobou léčivých přípravků - studuje léčivé přípravky jako disperzní systémy léčivých a pomocných látek • •Léčivé přípravky (lékové formy, farmaceutické kompozice) obsahují: léčivou látku neúčinné pomocné látky (excipienty) nemají obsahovat: • technické pomocné látky používané při výrobě • (rozpouštědla apod.) Farmaceutické pomocné látky (excipienty) •samy nemají mít biologické účinky •umožňují a usnadňují zpracování léčivé látky do léčivého přípravku • •musí být kompatibilní s léčivou látkou •musí být kvalitní a bezpečné (musí vyhovovat lékopisným specifikacím) • •mohou zlepšovat stabilitu léčivých látek •mohou modifikovat biologickou dostupnost, rozpustnost, uvolňování léčiva a dobu účinku •mohou korigovat nežádoucí smyslové vjemy Druhy pomocných látek •1. Konstitutivní (vehikula) –určují charakter léčivého přípravku (roztok, suspenze, emulze, pevná směs) •2. Stabilizující –ovlivňují chemickou, mikrobiologicku a fyzikální stabilitu přípravků •3. Látky ovlivňující biologickou dostupnost –určují vlastnosti perorálních a topických přípravků –usnadňují zpracování léčivé látky do léčivého přípravku –4. Látky upravující smyslové vjemy –určují vzhled, usnadňují rozlišení přípravků –potlačují nepříjemnou chuť a/nebo pach –potlačují bolestivé pocity při podání – – • Konstitutivní pomocné látky •Injekční přípravky •jednorázové injekce a infuze •nejvyšší nároky na bezpečnost – sterilita, absence nečistot •voda pro injekce, stabilní neutrální oleje (kukuřičný, bavlníkový, arašídový, sezamový) •Nesterilní kapalné přípravky •roztokové, suspenzní a emulzní (kapky, sirupy, extrakty, kloktadla, lotia) •čištěná voda, alkoholy (ethanol, 1,2-propandiol, 1,3-butandiol, polyethylenglykoly (makrogoly), glycerol, ne diethylenglykol !!! •Polotuhé přípravky •masti, pasty •lipofilní: parafinový olej, silikony, estery mastných kyselin – většinou ve směsi s polotuhými i tuhými tuky (vazelína, sádlo, parafin) a vosky •hydrofilní: škrobový hydrogel, směs kapalných a tuhých polyethylenglykolů •krémy •emulze typu „voda v oleji“ nebo „olej ve vodě“ (kys. stearová, stearylalkohol, cetylalkohol, estery kys. palmitové, stearové a myristové s vyššími alif. alkoholy) •gely •škrob, methylcelulosa, polyakryláty •čípky •tuky s nízkým bodem tání (kakaové máslo, syntetické triglyceridy) •Pevné topické přípravky - zásypy a pudry •talek, uhličitan vápenatý nebo hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, škrob, celulosa Pomocné látky se stabilizujícím účinkem •Chemická stabilizace •Pufry – nastavení hodnoty pH optimální pro léčivo nebo organismus •injekce, oční kapky ~7,4, dermatologické přípravky 4,5-5,6 (fosfáty, acetáty, citráty) •Antioxidanty – chrání před reaktivními kyslíkatými radikály •inertní plyny (dusík, oxid uhličitý, argon) – inertizace lahviček (injekce, koncentráty pro infuze) •látky reagující s kyslíkatými radikály (kys. askorbová, cystein, NaHSO3 ,hydroxyanisol, tokoferoly, propylester kyseliny gallové) •Chelatující látky – ochrana proti oxidaci (vliv Fe) a účinkům těžkých kovů •EDTA, vícesytné kyseliny (citronová, vinná, citrakonová) a jejich soli •Biologická stabilizace • Konzervující látky – zajišťují ochranu proti mikrobiální kontaminaci • látky fenolického charakteru (parabeny – estery kys. p-hydroxybenzoové), alkoholy (benzylalko-hol), kvarterní amoniové soli, biguanidy, bromované nitrosloučeniny • dříve rtuťnaté soli (thiomerosal/merthiolát – nyní zakázaný) •Fyzikální stabilizace • Povrchově aktivní látky (tenzidy) - emulgátory, smáčedla, solubilizátory micely a liposomy • hodnota HLB: <9 – lipofilní, 9-11 amfifilní, ˃11 hydrofilní tenzid • ionogenní tenzidy: kationoidní (kvarterní amoniové soli), anionoidní (alkylsulfáty), amfoterní (amidoalkylbetainy, fosfolipidy – liposomální přípravky) • neionogenní tenzidy (ethery polyethylenglykolu, oxethylované oleje, polysorbáty) •Látky zvyšující viskozitu – brání agregaci složek disperzí •přírodní polysacharidy, modifikované celulózy, syntetické polymery (PVP, PVA, polyakryláty) • Micely a liposomy •Při určité koncentraci tenzidy ve vodném prostředí agregují za vzniku micel s hydro-filním povrchem a vnitřní hydrofobní dutinou. •V lipidickém prostředí se mohou tvořit „obrácené“ micely s hydrofobním povrchem a hydrofilním charakterem vnitřní dutiny. •Některé tenzidy (obvykle fosfolipidy) mohou •vytvářet liposomy – micelární útvary s vysoce •uspořádanou strukturou s vnitřní hydrofilní •dutinou ohraničenou lipidickou dvojvrstvou. •Uvnitř dutiny může být roztok léčiva. •V dutině liposomů je léčivo stabilizováno che- •micky i fyzikálně. Samotné liposomy mohou být •stabilizovány cholesterolem nebo polyethylen- •glykolem, mohou být i lyofilizovány •Léčivo se z liposomů uvolňuje až v cílových •buňkách, do nichž liposomy pronikají •endocytózou. •Liposomy tím mohou chránit ostatní buňky organismu před toxickými účinky léčiva (příklad: liposomální doxorubicin – Doxil®) •Ochrana organismu může být zvýšena navázáním molekul, které nasměrují liposom k nemocným buňkám (protilátky) •Þ Liposomy představují specifický systém podávání léčiv zajišťující vyšší stabilitu léčiva a menší riziko pro pacienta Látky ovlivňující biologickou dostupnost •V pevných lékových formách (tablety a tobolky): • Plniva – při malém obsahu účinné látky zajišťují objem tablety/tobolky –sacharidy (laktosa, mannitol, sacharosa; dextriny, škroby, mikrokrystalická celulosa) –anorganické inertní látky (CaCO3, MgCO3, Ca3(PO4)2, CaHPO4) –Pojiva – zlepšují adhezi částic tabletoviny, –„suchá“ pojidla – při „suchém lisování“ – často slouží i jako plniva –„mokrá“ pojiva – při přípravě granulátu –roztoky nebo gely přirozených nebo modifikovaných polysacharidů –Rozvolňovadla – zajišťují rozpad tablet a uvolnění účinné látky –vytvářející síť kanálků pro průnik vody (škrob, mikrokrystalická celulosa, zesíťovaný kasein) –bobtnající – při nabobtnání tabletu roztrhnou (agar, algináty a rostlinné gumy) –kombinující oba mechanismy (modifikované škroby) –Kluzné látky – zlepšují tokové vlastnosti tabletoviny, často slouží i jako –antiadhesivní látky bránící nalepování tabletoviny na zařízení –talek, koloidní oxid křemičitý, stearan hořečnatý –Adsorbenty a fixační látky – pevné lékové formy kapalných látek –Potahové látky – maskování chuti, stabilizace, řízení disoluce –modifikované polysacharidy, kopolymery esterů kys. akrylové a methakrylové - Eudragity) –„enterické“ (enterosolventní) potahy – nerozpouštějí se v žaludeční šťávě, ale až ve střevech – (šelak, modifikované celulosy, modifikovaný polyvinylalkohol, Eudragity) •Topické lékové formy • Akcelerátory penetrace – urychlují průstup léčivé látky přes kůži • azon (1-dodecylazacykloheptan-2-on), močovina, dimethylsulfoxid, tenzidy – – • • • – Látky upravující smyslové vjemy –Zbarvení – zlepšení vzhledu, psychologický účinek, rozlišení přípravků – farmaceutická barviva, potahové látky – anorganické pigmenty (žlutý, červený, hnědý a černý Fe2O3, CaCO3, TiO2) – přírodní barviva – kurkumin, riboflavin, košenila, indigokarmín, chlorofyl, karamel, karoten, kapsanthin, lykopen, xantofyl, antokyany, betanin (barvivo z červené řepy), rostlinné uhlí – syntetická barviva – povoleno jen několik (velmi přísný výběr z azobarviv, chinolinových a trifenylmethanových barviv) –Chuť a pach –potahování tablet, náhrada tablet za tobolky –chuťová korigencia - sirupy a kapky pro děti – sladidla, hořčiny – potlačení nepříjemného pachu – přídavky éterických olejů –Potlačení pocitů bolesti – bolestivé je podání injekcí/infuzí a očních kapek, které nejsou isotonické a mají odlišné pH – látky upravující osmotický tlak – chlorid sodný, draselný, glukosa, v očních přípravcích i KNO3 – pufry • Obalová technika •Primární obal - přichází do styku s léčivým přípravkem • Þ může ovlivňovat jeho stabilitu •Materiál: sklo, plast, sklo s plastovým potahem, porcelán, kov (hliník, obvykle potažený plastovou folií – tuby, nádobky aerosolů) •Forma: lahvička, ampule, kelímek, tuba, blistr, infuzní vak, „hotová injekce“ •Uzávěr: šroubový, zátka (propichovací, s kapátkem) • ventil (aerosoly), krycí folie •Požadavky: chemická stálost a inertnost materiálu obalu • nevyluhovatelnost materiálu vehikulem •Účel: ochrana před kontaminací (bakteriální i jinou) • ochrana před vlhkostí a vzdušným kyslíkem (zábrana hydrolýzy/oxidace) • ochrana přípravku před účinky světla •Sekundární obal - přichází do styku s člověkem •Materiál: potištěný karton (s vloženým příbalovým letákem) • nové opatření (novela zákona o léčivech): ochranné prvky (speciální kódy) • ztěžující falšování léčivých přípravků a usnadňující odhalení padělků • Parenterální přípravky •Injekce, koncentráty pro infuze (infundibilia), hotové infuze • •Nejvyšší požadavky na bezpečnost a kvalitu • sterilní a prosté pyrogenních látek • prosté pevných částic •Þ velmi vysoké nároky na aseptičnost prostředí při poměrně jednoduchém způsobu výroby roztokových injekcí –„Čisté prostory“ – ČSN EN 14644-1 a vyhláška č. 84/2008 Sb. – třída čistoty A – max. 20 částic ≥ 5mm/m3, 3250 částic ≥ 0,5 mm/m3, umístění v prostoru třídy C, přetlak, personální a materiálové propusti – vysoce účinná léčiva, cytostatika – předepsán podtlak (ochrana zdraví operátorů) – řešení: laminární boxy tř. II (vzduchová clona tvořená laminárním proudem vzduchu) nebo izolátorové boxy umístěné v prostorách třídy čistoty A –Voda pro injekce – čistota, ochrana proti kontaminaci mikroorganismy –Sterilizace léčivých látek, excipientů, obalů a léčivých přípravků – teplem - suché teplo, mokré teplo •zářením - UV, γ •chemickými látkami - peroxid vodíku, ethylenoxid •mikrofiltrací - filtry s póry 0,2 μm (bakterie), 0,07-0,12 μm (viry) – Odstranění pyrogenů (endotoxinů) •adsorpce na aktivním uhlí •reverzní osmóza, destilace (voda pro injekce) •působení tepla – vysoké teploty (250°C) – vhodné jen pro obaly (lahvičky) • Výroba parenterálních přípravků - •Dříve se dodávaly v zatavených ampulích, dnes většinou v lahvičkách se septem (pružnou propichovací zátkou), popř. rozplněné do jednorázových injekčních stříkaček •Vyrábí se v „čistých prostorách“ (třída čistoty A) nebo izolátorových boxech, podmínky výroby předepsány požadavky SVP •Kapalné injekce a koncentráty pro infuze – postup: • - roztokové –mytí a sterilizace primárních obalů (ampule, lahvičky, injekční stříkačky) –rozpouštění léčivé látky ve sterilním vehikulu (voda pro injekce, oleje) –smísení s pomocnými látkami –mikrofiltrace (sterifiltrace) – 0,2 mm (bakterie), popř. 0.07-0,12 mm (viry) –rozplňování do primárních obalů –náhrada vzduchu nad roztokem inertním plynem (podle potřeby) –uzavření (zatavení, opatření zátkou, vložení pístu), někdy i inertizace –zapertlování (u lahviček) –(terminální sterilizace „suchým“ nebo „mokrým“ teplem nebo zářením) –opatření štítkem a zabalení do sekundárního obalu –- suspenzní a emulzní – podobný postup výroby jako u roztokových injekcí –není-li při výrobě možná terminální sterilizace teplem nebo zářením je nutná aseptická dispergace sterilních komponent ve sterilním vehikulu – – • – Voda pro injekce •Mimořádně vysoké nároky na kvalitu •musí být připravována, transportována, skladována a kontrolována předepsaným způsobem, aby byla zaručena sterilita: 1.příprava VODY PRO INJEKCE vychází z kvalitní pitné vody 2.mikrofiltrací se voda zbaví pevných nečistot a mikroorganismů 3.rozpuštěné organické látky a pyrogeny (lipopolysacharidy ze stěn mikroorganismů způsobující horečku) se odstraní adsorpcí na aktivním uhlí 4.rozpuštěné anorganické soli se odstraní prolitím přes kolony s iontoměniči 5.reverzní osmózou (protlačováním přes membrány s póry, jimiž prochází jen molekuly vody) se dokončí odstraňování zbytků rozpuštěných látek – tím se získá ČIŠTĚNÁ VODA (používá se k přípravě kapalných perorálních přípravků – kapek, lotií, suspenzních a emulzních přípravků) 6.čištěná voda se sterilizuje UV zářením a destilací 7.předestilovaná sterilní voda se rozvádí do zařízení pro výrobu injekcí buď za tepla (60-90°C) nebo za chladu (5°C) 8.voda pro injekce musí v potrubí bez „mrtvých“ prostor neustále cirkulovat, aby nedocházelo k mikrobiální kontaminaci 9. 9. 9. 9. • Rozplňování roztoků Parenterální přípravky „Suché“ injekce a koncentráty pro infuze –Postup výroby: •sterilizace primárních obalů •příprava, sterilní filtrace a rozplnění roztoku do lahviček •nasazení lyofilizačních zátek •zmražení při teplotě pod -35°C •lyofilizace (mrazová sublimace) při vysokém vakuu –primární sušení – sublimace ledu –sekundární sušení – odstranění zbytkové vlhkosti •zavzdušnění/inertizace •zatlačení zátek, zapertlování •štítkování a balení do sekundárních obalů –Alternativy - sterilní rozplňování práškovitých přípravků – rozplňování prášků + terminální sterilizace – • • • Lyofilizační zařízení Perorální přípravky •Kapalné perorální přípravky –kapky, suspenze, roztoky, extrakty, tinktury •podobná výroba jako u injekcí, větší objemy, menší nároky na sterilitu –kapalné přípravky v měkkých želatinových tobolkách (kapslích) •vytvoření tobolky, nástřik roztoku léčiva (nevodné prostředí - max. 5% vody), •uzavření tobolky, balení (blistrování) • •Pevné perorální přípravky –dělené prášky –prášky v oplatkových tobolkách (kapslích) –prášky v tvrdých želatinových nebo polysacharidových („vegetarián-ských“) tobolkách –(pilulky) –tablety Výroba tablet •Přímé lisování směsi léčivé látky a excipientů •výhodné tam, kde to vlastnosti složek tablety umožní •méně rozkladných produktů, vyšší stabilita, jednostupňová dissoluce •Ale: riziko nehomogenit •Příprava granulátu a jeho lisování –suchá granulace •vhodná pro látky citlivé na vlhkost, zvýšená prašnost –příprava „briket“ nebo „pásků“ –rozmělnění na granulát –lisování granulátu do tablet –mokrá granulace - s přídavkem vlhčiva –smísení –příprava zrn –sušení –homogenizace a přesetí » fluidní granulátory – jediné zařízení pro všechny fáze výroby » lisování granulátu do tablet –Nová technologie – 3D tisk tablet •Potahování tablet filmotvornými látkami •Balení do primárních obalů (blistrů) • Granulace • • • • • • • Lisování a potahování tablet • • • • • Horní a dolní razidla • • Zařízení pro •Tabletovací lis potahování • tablet •Budoucnost? •3 D tisk tablet – první povolený přípravek (FDA, srpen 2015): Spritam (levetiracetam, Aprecia Pharmaceuticals, přípravek k potlačení epileptických záchvatů) – orální vysoce porézní tablety rozpadající se v ústech v prvním doušku tekutiny Pevné lékové formy - tobolky –Výroba: úpravy léčivé látky (granulace, extruze – sferonizace) naplnění spodní části kapsle pevnou směsí (granulátem, peletami) nasazení kloboučku uzavření (páskování, zapečetění), potisk blistrování • • • • • • Zařízení pro plnění a uzavírání želatinových tobolek Balení tablet/kapslí do blistrů • Výroba topických přípravků •Masti, pasty, krémy, gely •výroba základu - vehikula •rozpuštění/dispergace léčivé látky v ohřátém vehikulu nebo jeho složce •emulgace (krémy) •plnění do primárních obalů - tuby, kelímky apod. •Čípky –lisované - chlazená zařízení •výroba základu •smísení léčivé látky s pevným základem •granulace •lisování •balení –odlévané •výroba základu •rozpuštění/suspendování léčivé látky v roztaveném základu •odlévání (přímo do primárních obalů - blistrů) • – • Speciální topické přípravky •Léčivé náplasti - dvouvrstvé až čtyřvrstvé –dispergace léčivé látky v matrici –nanesení matrice na folii •adhesivní matrice - přímo na folii •disperzní matrice nanesená na vnější krycí folii •nanesení polopropustné vrstvy řídící difuzi •nanesení adhesivní vrstvy •zakrytí adhesivní vrstvy folií •Aerosoly –roztok/disperze léčiva v kapalném vehikulu - mikronizovaný prášek –hnací plyn –naplnění nádobky –dávkovací ventil •Podkožní implantáty uvolňující lék –pevné –polotuhé - speciální injekce •Stenty uvolňující léky • nerezové trubičky rozšiřující ucpané cévy – lék brání opětnému zarůstání • (restenóze) • • Vývoj léčivých přípravků •Preformulační studie –zkoušky kompatibility s pomocnými látkami –= orientační zkoušky stability léčivé látky ve směsi – změny za dva týdny při vyšší teplotě (obvykle 60°C) –Návrh složení léčivého přípravku –Optimalizace složení přípravku –Odzkoušení způsobu jeho výroby •Optimalizace výrobního procesu –faktorové experimenty –simplexová optimalizace vybraných faktorů • Þ hlavní cílové parametry optimalizace: – Stabilita přípravku •chemická •fyzikální (vzhled, pevnost, otěr) •mikrobiologická •zajištění kvality po celou dobu upotřebitelnosti – Disoluce – uvolnění léčivé látky z pevného přípravku v GI traktu – Biologická dostupnost Správná výrobní praxe (SVP, GMP) •Soubor zásad, které musí výrobci léčiv dodržovat –vychází ze zákona o léčivech 378/2007 Sb. –(resp. z evropských směrnic 2003/4EC, 2004/27EC a 2004/28EC a směrnice ICH Q7) –určena vyhláškou MZdr a MZem č. 411/2004 Sb. v aktuálním znění –směrnice a pokyny SÚKL: http://www.sukl.cz/sukl/legislativa-a-pokyny •Vznik SVP – USA –reakce na problémy s kvalitou a bezpečností léčiv •Další „správné“ praxe –laboratorní, klinická, distribuční ... •Zásady SVP kladou důraz na: –personální zajištění kvalitní výroby •přesné vymezení povinností a pravomocí, pravidelné školení, hygiena, kvalifikovaná osoba –technická opatření •aseptičnost, vzduchotechnické ošetření, zamezení křížové kontaminace –systém dokumentace •řádné zdokumentování všech kroků a operací, které mohou ovlivnit kvalitu • SVP jako systém řízení jakosti •Personální odpovědnost a kompetence – operátoři, oprávnění vedoucí pracovníci, kvalifikovaná osoba – pravidelné školení, doklady o proškolení personálu •Výrobní a prostory a zařízení, sklady – třídy čistoty, personální a materiálové propusti • – kvalifikované zařízení, standardní operační postupy • – oddělené skladování surovin, meziproduktů a výrobků • (neanalyzované, propuštěné, nevyhovující) •Výrobní činnosti • – validované výrobní postupy • – kritické kroky, kritické parametry, kritické atributy jakosti •Kontrolní činnosti • – jakostní specifikace surovin, meziproduktů, finálních produktů • – validované analytické postupy (lékopisné, vlastní) •Dokumentace výrobních a kontrolních činností – záznam o výrobě šarže (operační list) • – analytický atest • – kontrola a potvrzování správnosti záznamů a dat • – archivace a vyhledatelnost dokumentů • • • Stabilita •Stabilita je schopnost léčivé látky nebo přípravku zachovat si po určitou dobu a za určitých podmínek své jakostní znaky v přípustných mezích •Léčivé přípravky i léčivé látky mohou po vyrobení podléhat rozkladným chemickým reakcím, jako je: • hydrolýza, oxidace, dekarboxylace, fotolýza, epimerizace… • nežádoucím fyzikálním změnám, jako je: • rozpadavost tablet, změny disoluce, vznik sraženin v kapalných přípravcích... • mikrobiální kontaminaci •Stabilita je důležitým chemickým i fyzikálním parametrem, který určuje: • dobu použitelnosti léčivého přípravku (maximálně 5 let) • dobu použitelnosti/reanalýzy léčivé látky •Stabilita závisí na: • charakteru a kvalitě léčivé látky • typu léčivého přípravku • složení a způsobu výroby léčivého přípravku • přítomnosti nečistot katalyzujících rozklad • druhu primárního obalu • podmínkách skladování Zkoušky stability –Předepsaný způsob zkoušení (SÚKL-Reg83, direktiva 75/318/EEC) •Zkoušky provádí výrobce •při vývoji postupu výroby léčivé látky i léčivého přípravku •při změnách postupu výroby •používané zkušební postupy musí být validované, specifické a stabilitu indikující (musí odhalit a kvantifikovat vznik nečistot) –Výsledky zkoušek posuzují a kontrolují lékové agentury •Druhy zkoušek: •předběžné (orientační) - většinou stresové (provádějí se při vývoji technologie) •řádné: - zrychlené (nutné pro registraci) – - dlouhodobé (pokračují v průběhu registrace i po ní) •následné (každým rokem u jedné náhodně vybrané šarže, předpoklad prodloužení registrace) •změnové (při předkládání požadavku na povolení změny ve výrobě, která může ovlivnit kvalitu) –Vybavení pro zkoušky stability – prostory/boxy s automatickou regulací a registrací teploty a vlhkosti vzduchu Stresové stabilitní zkoušky •Provádí se při vývoji finální formy léčivého přípravku •Posouzení stability za extrémních podmínek •ke krátkodobému vystavení léčiva extrémním podmínkám může docházet i při přepravě a skladování léčiva u distributora i konečného odběratele •„Vynucená degradace:“ •Teplota 10-70°C (min. o 10°C více než při zrychlených zkouškách, popř. i nízké teploty, střídání tepla a chladu, ~ 2 týdny) •Relativní vlhkost 60-90% (vyšší než při zrychlených zkouškách) •Vliv světla (osvětlení ≥1,2 mil. lxh, po dobu ≥ 48 h) •Odolnost vůči hydrolýze (roztok/suspenze v 0,01-0,1 M minerální kyselině a/nebo hydroxidu, ~ 25 °C, ≥ 48 h) •Odolnost vůči oxidaci (roztok/suspenze v 0,3% H2O2, ≥ 48 h) •Odolnost vůči působení volných radikálů (přídavek iniciátorů radikálové polymerace – azo-bis-isobutyronitril, benzoylperoxid apod.) Řádné zkoušky stability 3 šarže přípravku vyrobeného optimalizovaným postupem •Různé požadavky pro různá klimatická pásma • rozlišovány 4 zóny: • mírné klima (~ 21°C/45% relativní vlhkosti) – platí pro ČR – podmínky zkoušek: zrychlená: 40 ± 2°C, 70±5% RH – dlouhodobá: 25 ± 2°C, 60±5% RH • subtropické a středomořské klima (25°C/60% RH) • horké a suché klima (30°C/35% RH) – horké a vlhké klima (30°C/70% RH) –Různé požadavky podle typu přípravku (tablety, masti atd.) – masti, aerosoly: teplota £ 35°C – čípky: £ 30°C – kapalné přípravky – zkouší se i v obrácených lahvičkách –Volba podmínek zkoušení závisí na předepsaném skladování: – např. pro skladování v lednici: zrychlená: 25 ± 2°C, 60±5% RH – dlouhodobá: 5 ± 3°C •„Suché“ injekce, koncentráty pro infuze • stabilita po rekonstituci/naředění – žádná změna do 48 h •Dokumentace: •plán stabilitní studie •primární dokumentace •zpráva o stabilitní studii (komentovaný souhrn výsledků) • Obaly – vliv na skladovací stabilitu •Problémy se stabilitou při špatné volbě primárního obalu •V Evropě je 85% pevných lékových forem baleno do blistrů • Materiál blistrů - nejčastěji PVC – propouští kyslík a vzdušnou vlhkost Þ • oxidace, hydrolýza Þ nedostatečná stabilita •Hrozí stažení z trhu pro nestabilitu • Příklady: Enalapril (Lachema) • •Liptruzet (Merck, 2014) - kombinovaný přípravek (ezetimib + atorvastatin) • • + • • •Řešení: změna materiálu blistru • náhrada PVC: polyvinylidendichlorid, hliníková folie („Alu-Alu“), polypropylen •Stabilní pevné přípravky mohou být baleny do lahviček musí být zaručena doba upotřebitelnosti po otevření lahvičky 1 rok •Kapalné lékové formy – balení do lahviček • Rizika: vyluhování alkalických látek ze skla – možnost hydrolýzy • řešení – potah skla plasty • průnik světla – světlocitlivé látky – používání tmavých lahviček • mikrobiální kontaminace – nutnost používání konzervantů •