Vývoj léčiva FarmPres06 • •Klinické zkoušení • Fáze klinického zkoušení •Povolování (registrace) léčiv – Poregistrační sledování •Patentová ochrana léčiv (FarmPres6-Pat) • Vyhledávání patentových informací •Zdroje informací o léčivech (FarmPres06-Info) • • Biologické zkoušení léčiv •Nová léčiva (NCE - nové chemické entity) –účinná a bezpečná – velký rozsah zkoušení •Generika –bioekvivalentní a bezpečná •Ověření účinnosti a bezpečnosti –preklinické („neklinické“) zkoušky –klinické zkoušky •fáze I •fáze II •fáze III –poregistrační sledování (surveillance, fáze IV) Evropské směrnice týkající se zkoušek •Directive 2001/83/EC, as amended. •Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals EMEA/CHMP/ICH/646107/2008 (ICH S9) •Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins CHMP/EWP/89249/2004 •Evaluation of the Pharmacokinetics of Medicinal Products in Patients with Impaired Hepatic Function - CPMP/EWP/2339/02 •Guideline on the investigation of drug interactions, CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 •Points to Consider on Adjustment for Baseline Covariates - CPMP/EWP/2863/99 •Points to Consider on Multiplicity Issues in Clinical Trials - CPMP/EWP/908/99 •Guideline on the choice of non-inferiority margin - CPMP/EWP/2158/99 •Qualification of novel methodologies for drug development: guidance to applicants EMA/CHMP/SAWP/72894/2008 Rev.1 •Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection EMA/CHMP446337/2011 •Reflection paper on pharmacogenomics in oncology EMEA/CHMP/PGxWP/128435/2006. •Guideline on clinical trials in small populations-CPMP/EWP/83561/2005 •Choice of Control Group in Clinical Trials CHMP/ICH/364/96 (ICH E10) •Guideline on clinical evaluation of diagnostic agents - CPMP/EWP/1119/98 •Note for guidance on clinical safety data management: data elements for transmission of individual case safety reports - CPMP/ICH/287/95 (ICH E2B) •Points to consider on application with 1. Meta-analyses 2. One pivotal study - CPMP/EWP/2330/99 •Reflection paper on methodological issues in confirmatory trials planned with an adaptive design – CHMP/EWP/2459/02 Klinické zkoušení •Výsledek preklinických zkoušek à zpřesnění indikace • à způsob podání léčiva • à základní návrh dávky •Po úspěšných preklinických zkouškách následuje žádost o první podání člověku (o povolení klinického hodnocení) –Dokumentace: –Souhrn informací pro zkoušejícího (údaje o fyzikálních, chemických a farmakokinetických vlastnostech léčiva, výsledky preklinických zkoušek, pokyny pro zkoušející) –Plán a způsoby zkoušení –Způsob hodnocení (cílové parametry) –Dokumentace výsledků –Finanční zajištění –Nábor subjektů –Informovaný souhlas účastníků zkoušek –Dokumenty o pojištění účastníků –Vyjádření etické komise • Klinické zkoušení •Zásady zkoušení - správná klinická praxe •Způsoby provedení zkoušek –proti placebu (přípravek bez účinné látky) –proti nejlepší dostupné terapii –jednoduše zaslepená zkouška – pacient neví zda dostává léčivo nebo placebo –dvojitě zaslepená zkouška – co pacient dostává neví ani lékař –zkřížená zkouška – podávání léku a placeba se v určitých intervalech střídá –zařazení pacientů do skupin: – náhodně (randomizace), do „kohort“ (podle věku, pohlaví, jiného onemocnění atd.) –multicentrická studie –sponzor zkoušení, monitor (dohled) nad zkouškou –Hlášení závažných nežádoucích příhod –výskyt závažných vedlejších účinků → ukončení zkoušení Etapy (fáze) klinického zkoušení •Fáze I - bezpečnost léčiva (zlomek max. tolerované dávky) • - zvyšování dávky (dose escalation study) • - několik desítek (zdravých) dobrovolníků, ~ 1 rok •Fáze II - terapeutická hodnota léčiva • - poměr přínosů a rizik • - farmakokinetika • - desítky až stovky dobrovolníků/pacientů, 2 roky •Fáze III - terapeutická hodnota léčiva za podmínek blízkých • praktickému využití • - stovky až tisíce dobrovolníků - pacientů, ~ 3 roky • - multicentrické, dvojitě zaslepené studie – Souhrnná zpráva po každé etapě klinických zkoušek –rozhodování o pokračování nebo ukončení zkoušení •Fáze IV - poregistrační (postmarketingové) sledování • (farmakovigilance), min. 5 let • Speciální případy klinických zkoušek •Generika - pouze zkoušky bioekvivalence • standardní biologické zkoušení se nahrazuje odkazem výsledky zkoušek běžně používaného („referenčního“) přípravku se stejnou účinnou látkou •„Biogenerika“ - „bionapodobeniny“ (biosimilars) • úplná shoda chemických, fyzikálních a biologických vlastností biopolymerů je nepravděpodobná Þ je proto požadován určitý rozsah klinických zkoušek •Rozšíření indikace • některé zkoušky není třeba opakovat •Léčiva pro vzácná onemocnění (orphan drugs) • jde o léčiva určená pro terapii onemocnění postihující méně než 0,05% populace (EU), resp. méně než 200 tis. obyvatel (USA) –registrace již po fázi II –podpora výrobců – monopol i bez patentové ochrany : USA 7 let, EU 10 let •Homeopatika, „potravinové doplňky“ –prokazuje se pouze bezpečnost, nikoliv účinnost (FDA ale nyní požadavky na potravinové doplňky zpřísňuje) • Význam postmarketingového sledování •Cíl: Eliminace chybné preskripce • častou příčinou medicínských chyb jsou vedlejší účinky léčiva •Zjišťují se vedlejší účinky léku u specifických skupin pacientů, které ze statistických důvodů nemusely být odhaleny při klinických zkouškách • výskyt určité poruchy u 1% populace - pro spolehlivé zjištění účinku na tuto skupinu by bylo třeba provádět zkoušky na souboru 1800 pacientů; u 0,1% u 18.000 pacientů (pro ilustraci: výskyt vrozené srdeční vady – u cca 1% populace, rozštěpu patra u 0,14%) •Zjišťuje se, zda nedochází k nežádoucímh lékovým interakcím pacienti s více chorobami mohou užívat léčiva ovlivňující metabolizující enzymy •Zjišťují se potravinové a další interakce •Zjišťují se důsledky nedodržování předepsaného léčebného režimu •Opatření při zjištění závažných problémů: • rozšířené varování před vedlejšími účinky, v krajním případě i stažení léčiva z trhu • (cerivastatin - rhabdomyóza, rofecoxib, valdecoxib – poruchy činnosti srdce) • Povolování (registrace) léčiv •Žádost o registraci •- musí obsahovat předepsané podklady •- musí být dodrženy standardy elektronického podání •- postup registrace je předepsaný zákony a předpisy -musí být předem uhrazeny předepsané poplatky •Registraci provádí a registrační výměry vydává –- v ČR: SÚKL –- v EU: EMA (dříve EMEA) •registrace národní cestou v jednotlivých členských státech •registrace decentralizovanou procedurou • registrace v referenčním státě + procedura vzájemného uznání registrací •registrace centralizovanou procedurou •povinně: „biologická“ léčiva, léčiva pro určité nemoci (nádorová onemocnění, AIDS, diabetes, neurodegenerativní onemocnění, vzácná onemocnění) –- v USA: FDA • – Žádost o registraci nového léčiva •Podává se po fázi III (výjimečně po fázi II) –Žádosti mají 4 části: –1. Souhrnná úvodní část („administrativní údaje“) •informace pro lékaře (souhrn údajů o přípravku - SPC = Summary of Product Characteristics) •informace pro pacienta (návrh příbalového letáku) •návrh štítku –2. Chemická, farmaceutická a biologická dokumentace •složení, výroba, DMF substance, analytické a kontrolní metody •stabilita •biologická dostupnost resp. bioekvivalence •posouzení rizikovosti léku pro životní prostředí –3. Farmakologicko-toxikologická dokumentace •výsledky preklinických studií •farmakokinetika u člověka –4. Klinická dokumentace – výsledky klinického zkoušení •Posouzení žádosti – tým odborníků •Úhrada poplatků – ČR: 250/350 tis. Kč; EU (EMA): 251.500 tis. € • • Posouzení žádosti o registraci •Standardní posouzení nového léčiva §Doba posuzování: asi 30 měsíců §Otázky, které posuzovatelé musí zodpovědět: –poskytují výsledky dostatečný průkaz účinnosti? –ukazují výsledky, že léčivo bude při navrženém použití bezpečné? – •Možnosti zrychlení procesu posuzování §FDA: 4 různé kategorie kandidátů pro zrychlené posouzení • Fast Track, Accelerated Approval, Breakthrough Therapy, Priority Review •I při zrychleném posuzování musí být splněny všechny standardy FDA •Zrychlené posouzení možné jen pro určité skupiny léčiv •léky pro onkologii, léčbu HIV, léky „sirotci“ (= léky pro vzácná onemocnění) –po fázi 2 – předběžné schválení –pokračující zkoušky mají potvrdit účinnost a bezpečnost nového léčiva – podmínka řádného a definitivního schválení –při nesplnění požadavků na účinnost a bezpečnost může být registrace (povolení prodeje) po určité době zrušena §EMA: zatím spíše návrhy, kritika návrhů z Německa – Registrační dokumentace - generika •Žádost o registraci - „registrace s odkazem“ •První a druhá část registrační dokumentace podobná jako u NCE •Třetí a čtvrtá část může být nahrazena výsledky zkoušek potvrzujících „zásadní podobnost“ generika s originálním léčivem (bioekvivalenci) a odkazy na údaje o původním léčivu •Doba ochrany farmaceutických dat –starý zákon ČR o léčivech (č. 79/1997 Sb.): 6 let –legislativa EU/zákon 378/2007 Sb.: 8 + 2 + 1 let –Registrační poplatky nižší než u nového léčiva: – ČR - SÚKL: 200 tis. Kč, EMA: 97.600 € Změny v registrační dokumentaci •Žádost o změnu - změna musí být povolená! • - za změny se platí!!! –malé změny – administrativní údaje – zpřísnění specifikace, změna velikosti šarže, zařízení, místa výroby, velikosti balení, tvaru a velikosti tablet atd. –velké změny – 70 tis. Kč/75.500 € •změna výrobního postupu, složení, specifikace a postupů kontroly •změna primárního obalu •prodloužení exspirace, změna způsobu skladování •povolení volného prodeje (přípravek OTC = Over-the-Counter) • Rozšíření registrace –nová indikace –změna lékové formy, způsobu podání, „síly“, doby uvolňování léčiva – poplatek: 100 tis. Kč •Prodlužování registrace –každých 5 let, poplatek: 150 tis. Kč/12.500 €