Příznaky nádorů, diagnostika, hodnocení rozsahu onkologických onemocnění (MKN-O, TNM staging) Protinádorová chemoterapie MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Příznaky nádorových onemocnění- symptomy •Nádor jako příčina nespecifických obtíží •Nádor jako náhlá příhoda •Nádor jako náhodný asymptomatický nález •Nádor se specifickými příznaky • •přidružené paraneoplastické příznaky Nádor jako příčina ne/specifických obtíží •Ztráta váhy – za 6 měsíců 10 % váhy, nechutenství, ztráta váhy, úbytek svalové hmoty, změny chutí •Noční pocení a dlouhodobé subfebrilie/febrilie, především u hematologických malignit •Zvětšení lymfatických uzlin – většinou nebolestivé •Zvýšená únava, malátnost, poruchy spánku •Kašel, chrapot déle než 2 týdny bez efektu léčby •Dlouhodobá změna charakteru vyprazdňování (střídání průjmu/zácpy, potíže s močením) •Anemie, krvácení •Bolesti – hlava, záda, kostí, změna pohybového stereotypu •Změny nálady, chování, povahy •Hmatná zduření – prs, svaly, genitál • Karcinom prsu Sarkom měkkých tkání Generalizovaná lymfadenopatie = povšechné zvětšení mízních uzlin Tumor plic https://www.stefajir.cz/plicni-tumor-rtg cikan mbl.jpg Nádor mozku Nádor jako náhlá příhoda •Invazivní růst – obstrukce – syndrom horní duté žíly, syndrom míšního útlaku, syndrom intrakraniální hypertenze, ileus, obstrukce GIT, urotraktu, bronchů • •Infiltrativní růst – perforace -střevo, výpotek – pleura, perikard, ascites • •Metabolické/paraneoplastické projevy – syndrom nádorového rozpadu, hyperviskozní syndrom, hyperkalcémie, hypertenzní krize, syndrom inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu ADH Syndrom horní duté žíly, mediastinální komprese nádorovou masou – non Hodgkinský lymfom Dg. Po zahájení léčby Útlak míchy http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a-lecba/page/normotenzni-hydrocefalus Image result for mozkové komory CT http://nchusti.kzcr.eu/pacienti/onemocneni-a-lecba/page/normotenzni-hydrocefalus Diagnostika nádorů •Anamnéza (expozice karcinogenům), klinické vyšetření •Laboratorní vyšetření – tumor markery (specifický PSA/ nespec. CEA) •Ultrazvuk, RTG, CT – solidní nádory, MR-nádory mozku •Metody nukleární medicíny scintigrafie kostí, PET, PET/CT, PET/MR • PET=pozitronová emisní tomografie • •Odběr tkáně biopsií, punkcí na histologické vyšetření •Cytologické vyšetření PETMR Pospech.jpg jatra mts.jpg mts.jpg noha.jpg scinti.jpg Typy nádorů dle původu •epiteliální - KARCINOM •mesenchymové - SARKOM •z lymfoidní a krvetvorné tkáně – LYMFOM/LEUKÉMIE •ze zárodečné tkáně - NON/GERMINOMY •z neuroektodermové tkáně – nádory CNS a periferních nervů (meningeom) •Prekancerózy – dysplázie epitelu (leukoplakie, CIN), adenomy tlustého střeva Klasifikace zhoubných novotvarů Pro klasifikaci nádorů existuje řada podkladů a kritérií •Klinický a patologicko-anatomický rozsah onemocnění •Histologický typ nádoru a stupeň diferenciace •Doba trvání symptomů a známek choroby •Přítomnost prediktivních či prognostických biologických znaků • • Typ nádoru a posouzení rozsahu onemocnění určuje prognózu a výběr vhodného léčebného postupu „Parametrizovaný“ popis nádoru pro klinickou praxi • International Classification of Diseases International Classification of Diseases for Oncology – ICD-0-3 •Česká verze •Mezinárodní klasifikace nemocí MKN verze 2010 •http://www.uzis.cz/katalog/klasifikace/mkn •Mezinárodní klasifikace nemocí pro onkologii MKN-O-3, r.2004 • •Zhoubné nádory jsou klasifikovány na základě topografického a morfologického kódu • • • 6. Číslice – 5-6 imunofenotyp leukemii a lymfomů T-b, B b, null bb, NK b, buněčný typ neurčen Ki-67 je antigen vázaný na jádra buněk v buněčném cyklu, který chybí v G0 fázi. Monoklonální protilátka MIB1 detekuje Ki-67 antigen v rutinně zpracované formalinové tkáni zalité do parafinu. Detekce proliferační aktivity pomocí MIB1 protilátky je spolehlivá. Proliferační aktivita v karcinomu koreluje s gradem a s prognozou. TNM klasifikace zhoubných novotvarů •Prvořadým kritériem TNM systému je klasifikace dle anatomického rozsahu nemoci, jež je určen klinicky (popřípadě histopatologicky) • • •UICC- International Union Against Cancer (uicc.org) •Vznik komise pro nomenklaturu v roce 1950 (Commitee on Tumour Nomenclature and Statistics) •1958 1. doporučení (nádor prsu a hrtanu) •Od 5. vydání TNM je UICC klasifikace shodná s klasifikací American Joint Commitee on Cancer (AJJCC) V praxi se volně používají následující termíny: Lokalizované onemocnění - bez vzdálených metastáz (stadia I- III) Časný karcinom prsu – stadia I a II Lokálně pokročilý karcinom prsu – stadium III (někdy i IIB) Metastatické (diseminované) onemocnění – se vzdálenými metastázami (stadium IV) Generalizované onemocnění –jako synonymum k metastatickému onemocnění, nebo výskyt nádoru ve třech a více orgánových systémech (např. játra, plíce, skelet) https://www.grada.cz/chirurgicka-lecba-karcinomu-prsu-6441/ Protinádorová léčba •Chirurgická léčba •Systémová terapie- cytostatika, cílená terapie, imunoterapie •Radioterapie • •Podpůrná terapie •Paliativní péče Chirurgická léčba •Hodnocení radikality zákroku • •RX přítomnost reziduálního nádoru nelze hodnotit •R0 bez reziduálního nádoru •R1 mikroskopicky reziduální nádor •R2 makroskopicky reziduální nádor • •Tumory mozku - GTR = gross tumor resection, NTR, STR = subtotal tumor resection •Sarkomy měkkých tkání – radikální resekce lem 1-2 cm, marginální resekce 0,1-2mm lem zdravé tkáně, intralezionální resekce < 0,1 mm Onkochirurgie oddělení Chemoterapie •Léky s cytostatickým potenciálem, cílem je poškození DNA nádorové buňky (n.bb jsou více citlivé k cytototoxickým účinkům léčiv) • •Neselektivní účinek – vede i k poškození zdravých proliferujících buněk, především GIT a krevní dřeň (mukostitidy, cytopenie) • •Pozvolný účinek na tkáně • •Farmakokinetika – zničení buněk optimálně ve fázi zdvojení genetické výbavy, před zahájením mitózy, nábor z G0 fáze • Podávání CHT •nábor nádorových buněk z G0 fáze, ale také dostatečně krátký interval před zahájením další proliferace nádorových buněk • •interval 21-28 dní, buněčný cyklus nádorových buněk je pomalejší než zdravých – regenerace zdravých tkání včas • •klinická remise – pokles pod hranici detekce – tj.10⁹ buněk • •dávkování v přepočtu na velikost povrchu těla body surface area BSA – množství látky/m², nebo dle průběhu plazmatické koncentrace v čase AUC area under curve • Chemosenzitivita I.skupina II.skupina III.Skupina IV. skupina ALL u dětí AML u dospělých nádory ORL světlobuněčný nádor ledviny Burkittův lymfom NHL indolentní karcinomy GIT karcinom močového měchýře Hodgkinova choroba mnohočetný myelom nádory CNS karcinom jícnu testikulární nádory neuroblastom maligní melanom nemalobuněčný karcinom plic Ewingův sarkom karcinom prostaty Karcinoid karcinom pankreatu retinoblastom karcinom prsu sarkomy měkkých tkání karcinom žlučníku Wilmsův nádor ledviny karcinom endometria karcinom štítné žlázy Způsob podání chemoterapie •Systémová aplikace – perorálně, nitrožilně •Intrakavitárně – tělní dutiny •Intrathekálně – do likvorového prostoru •Intraluminálně – instilace do močového měchýře •Intraarteriálně – nádory jater flexila.jpg www.is.muni.cz Image result for PICC http://www.linkos.cz/files/abstrakta/JOD2012/JOD2012_051_05.jpg Maňásek: Výhody zavedení PICC (periferné implantované centrální kanyly) pro potřeby střednědobé parenterální terapie u pacientů s nádory ORL oblasti, JOD 2012 Image result for port catheter IP-S5116W www.arid.cz Specifika terapie cytostatiky •Chemoterapeutika – látky s cytotoxickým účinkem, • úzká terapeutická šíře, omezená chemická stabilita v roztoku •Specifická příprava látek, podmínky podávání pacientům •Individuální metabolismus látky - toxicita •Absorpce a biologická dostupnost léčiva, first pass effect •Biotransformace léčiva - oxidace/redukce, hydrolytické změny, P-450. acetylace, glukurinidace v játrech aktivace či inaktivace léčiva •Syntetické látky, rostlinné alkaloidy • images (5).jpg Akitace CMF, 5FU, cytosinarabinosid, AUC průběh plazamtické koncentrace v čase Půl století protinádorové terapie a její perspektivy. P. Klener Methotrexat Prednison Protinádorová systémová léčba – konvenční chemoterapie Principy protinádorové terapie •Kombinace s jiným druhem terapie- chirurgie, radioterapie •Neoadjuvantní podání (pokročilý ca prsu, tu konečníku)- zvýšení pravděpodobnosti radikality zákroku •Adjuvantní podání (po operaci- ca prsu) k likvidaci mikroskopické choroby • •Kombinace více druhů cytostatik s odlišným mechanismem účinku a toxicitou – zvýšení účinnosti • •Konvenční režimy CHT jdou do maximálně tolerovatelné dávky MDT • •Režimy metronomické – každodenní podání konvečního cytostatika v malé dávce (etoposid, cyklofosfamid) spolu s anitangiogenním lékem (thalidomid) a další biologikem (COX2 inhibitor- celecoxib, PARP agonista fenofibrat) • • = ovlivnění nádorové angiogeneze, nádorového mikroprostředí • nižší toxicita, až po vyčerpání aktivní léčby PARP- peroxisome proliferator-activated receptor agonist x.jpg xx.jpg Adriamycin (doxorubicin), Bleomycin, vinblastin, dacarbazin ewing.jpg Schéma polychemoterapie u Ewingova sarkomu Vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid Vinkristin, doxorubicin, ifosfaid Mechanismus účinku cytostatik •Inhibice enzymů nutných pro syntézu nukleových kyselin- antimetabolity •Inkorporace falešných nukleoidů do nukleových kyselin- interkalační cytostatika •Přímé poškození struktury již hotových nukleových kyselin- alkylační cytostatika •Blokáda topoizomerázy I a II •Poškození funkce mikrotubulárního systému – vinca alkaloidy, taxany •Kombinované účinky • Pemetrexed- enzymy důležité pro syntézu purinů, NSCLC Antidotum MTX - LEUKOVORIN/redukovaná k. tetrahydrolistová Porušený transport pro foláty a antifoláty v n. bb HD MTX- selektivní neutralizační účinek Neonkologická indikace Analoga pyrimidinů Fluorované pyrimidiny 5-Fluorouracil (5-FU) – metabolická přeměna v buňce na 5-florouridintrifosfát a fluorouridindeoxymonofosfát – sy RNA a proteinů, vazba na tymidylátsyntetázu- defektní sy DNA GIT nádory a ca prsu Capecitabin – prodrug 5-FU- aktivace v nádorových bb., GIT nádory - per os ! Analoga cytosinu – gemcitabin, cytarabin- ca pankreatu, žluč. cest, moč. měchýř Purinová analoga – léčba hematologických malignit Analoga guaninu- 6-merkaptopurin, 6-thioguanin Analoga adeninu- fludarabin, kladribin Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) – enzyme encoded by DPYD gene, is the rate-limiting step in pyrimidine catabolism and deactivates more than 80% of standard doses of 5FU and the oral 5FU prodrug capecitabine. True deficiency of DPD affects approximately 5% of the overall population. In these patients, the lack of enzymatic activity increases the half-life of the drug, resulting in excess drug accumulation and toxicity https://emedicine.medscape.com/article/1746057-overview Pozn. Geneticky vázaná intolerance cytostatik U LEUKEMIÍ GIT NÁDORY Poškození funkce již hotových nukleových kyselin ALKYLACE, INTERKALACE, INHIBICE TOPOIZOMERÁZ, ROZŠTĚPENÍ DNA Cross link – zlom DNA Monofunkční alkylancia- jedna alkylující skupina – záměna bazí, oslabení glykosidové vazby, bi čipolyfunkční alkylancia - Cross link-kovalentní vazba mezi dvěma guaniny, brání separací DNA během replikace Cisplatina- nádory germinální, ORL, plic, cervix atd. Nekovalentní vazba mezi cytostatikem a DNA, změna terciární struktury, změna čtecího rámce - porucha replikace a transkripce Protinádorová antibiotika – doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin -ca prsu, sarkomy, hematologické malignity - kombinovaný účinek – interkalace, inhibice topoizomerázy II, tvorba kyslíkových radikálů Kardiotoxicita – kumulativní dávka 450-550 mg/m² Interkalační látky Myokard citlivý na kyslíkové radikály- nedostatek antioxidačních enzymů Irinotekan- kolorektal, topotecan, ovarial, etopozid – rychle proliferujícíc nádory- SCLC, nádory varlete, sarkomy, hematologie, udržet 3 dny koncentraci v krvi- režimy 3-5 denní Rezistence k chemoterapii Primární Sekundární – vzniká až v průběhu léčby cytostatiky Změna farmakokinetiky- snížená resorpce, zvýšené vylučování z buňky, zrychlený katabolismus Změna buněčné populace- v G0 fázi Mnohočetná léková rezistence MDR – urychlené vypuzování cytostatika z buňky, transportní proteiny rodiny ABC – P-glykoprotein > Obsah obrázku osoba, muž Popis byl vytvořen automaticky Chlazení pokožky hlavy k prevenci alopecie DigniCap http://www.anti-ca.cz/terapie-proti-padani-vlasu-pri-chemoterapii