104 NEUROLOGIE PRO PRAXI 2008; 9(2) / www.neurologiepropraxi.cz
Seznam zkratek
cAMP – cyklický adenozin monofosfát
FDA – Food and Drug Administration
MAO – monoaminoxidáza
MT1, MT2 a MT3 – melatoninové receptory 1, 2 a 3
PR melatonin – melatonin s řízeným uvolňováním
RNA – ribonukleová kyselina
SCN – nucleus suprachiasmaticus
Úvod
Od izolace melatoninu (13) uběhlo 50 let, které
byly poznamenány intenzivním hledáním fyziologického
významu a později terapeutického využití
melatoninu. Neudálo se toho na tomto poli málo, ale
některé souvislosti a možnosti terapeutické aplikace
melatoninu čekají na další výzkumy a zkušenosti
kliniků.
Fyziologie a patofyziologie
sekrece melatoninu
Melatonin (N-acetyl-5methoxy-tryptamin) se
tvoří z tryptofanu. Nejdříve z tryptofanu vzniká hydroxylací
a následnou dekarboxylací serotonin. Ten
následně podléhá působení serotonin-N-acetyl
transferázy, což je limitující enzym syntézy melatoninu,
a posléze hydroxyindol-O metyl transferázy
(schéma 1). Messengerové RNA kódující tyto enzymy
jsou exprimovány s rytmem den/noc v glandula
pinealis. Syntéza melatoninu je iniciovaná vazbou
noradrenalinu na adrenergní beta1 receptory. Následuje
aktivace adenylát cyklázy, vzestup cAMP
a de novo syntéza serotonin-N-acetyl transferázy.
Zároveň je indukována transkripce supresorů, které
noční produkci melatoninu ukončují. Tvorba melatoninu
je závislá na dostupnosti tryptofanu. Vitamin
B6, který je koenzymem při dekarboxylaci tryptofanu,
může u dětí tvorbu melatoninu stimulovat. Plazmatické
hladiny melatoninu mají velkou interindividuální,
ale velmi nízkou intraindividuální variabilitu.
Melatonin je vysoce rozpustný ve vodě i v tucích a je
ze 70% vázán na albumin. Cirkulující melatonin se
dostává ke všem tělesným tkáním, protože přestupuje
hemato-encefalickou bariéru. Podle PET studií
po interavenózní aplikaci dosahuje v mozku svého
maxima za 6–8 minut. Melatonin je degradován
v játrech a jen minimální množství se vyloučí močí
v nezměněné formě (6).
Rytmus sekrece melatoninu je jedna z nejrobustnějších
cirkadiálních funkcí a je řízena ze suprachiasmatických
jader hypotalamu (SCN) podobně
jako ostatní rytmy u savců (pití a příjem potravy,
spánek a bdění, teplota, kortizol atd.). Neurony SCN
mají vlastní schopnost generovat cirkadiánní rytmus
a jsou aktivní při světlé periodě dne (v době světla).
Rytmus generovaný SCN je zpřesňován na 24 hodin
vnějšími faktory, z nichž je nejdůležitější střídání
světla a tmy. Informace o osvitu je přenášena do
SCN retino-hypotalamickým traktem (16, 18).
Dráha, kterou je přenášena informace ze SCN
do glandula pinealis, vede nejdříve do paraventrikulárních
hypotalamických jader, odtud descendentně
do krční míchy, kde jsou synapse s pregangliovými
buňkami sympatického ganglion cervicale superius.
Neurony z tohoto ganglia projikují do glandula pinealis
a působí na její buňky noradrenalinovými synapsemi.
Noční sekreci melatoninu potlačují beta1
MELATONIN ZNÁME 50 LET. CO O NĚM VÍMEMELATONIN ZNÁME 50 LET. CO O NĚM VÍME
A JAK JEJ MŮŽEME POUŽÍT?A JAK JEJ MŮŽEME POUŽÍT?
prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., prof. MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc.
Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Melatonin je hormon tvořený v epifýze během tmavé (noční) periody. Jeho hlavním úkolem je přenos informace o rytmu světla a tmy do celého
organizmu. Noční sekrece melatoninu je velmi robustní signál. Měřením hladiny melatoninu lze hodnotit, v jaké fázi 24hodinového rytmu
se vyšetřovaný nalézá, a zda nemá poruchu cirkadiánního řízení. Aplikací exogenního melatoninu lze spánek navodit, resp. jeho začátek
uspíšit. Je tak možné léčit některé poruchy cirkadiánního rytmu a insomnii. Další potenciální využití melatoninu je uvedeno v textu.
Klíčová slova: melatonin, insomnie, cirkadiánní rytmus, syndrom zpožděné fáze spánku, slepota, porucha chování v REM spánku.
Neurol. pro praxi, 2008; 9(2): 104–108
Schéma 1. Tvorba melatoninu
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
106 NEUROLOGIE PRO PRAXI 2008; 9(2) / www.neurologiepropraxi.cz
adrenergní blokátory a alfa2 blokátor klonidin. Naopak
syntézu melatoninu povzbuzují látky, které zvyšují
množství katecholaminů v synaptické štěrbině,
jako jsou inhibitory MAO a tricyklická antidepresiva
(6). Vysoké léze krční míchy s kvadruplegií vedou
k vymizení nočního sekrečního vrcholu melatoninu
při zachovaném rytmu sekrece kortizolu (22).
U savců jsou plazmatické hladiny melatoninu
vysoké během tmavé periody dne a nízké/nulové
během světlé periody. Díky spontánní aktivitě SCN
si melatonin udržuje přibližně 24hodinový cyklus
i v trvale tmavém prostředí. I mírná expozice světlu
v průběhu noci přerušuje sekreci melatoninu. Vazba
na tmavou/noční periodu znamená, že u všech
savců nemusí být sekrece melatoninu spojená se
spánkem jako u člověka.
Klinická pozorování nemocných po odstranění
glandula pinealis nezrcadlí čistý defekt melatoninu
pro možný vliv patologického procesu nebo terapeutického
zásahu v okolí pinealis. Glandula pinealis
není vitálně nezbytná. Chazot a spol. (5) popsali příznaky
vyskytující se při odstranění pinealis – hemikranie
nebo periorbitální cefalgie s nebo bez aktivace
sympatiku a poruchy vizu. V souvislosti s pinealectomií
byly rovněž zaznamenány odpolední spavost,
poruchy nálady a konvulze.
Melatonin působí prostřednictvím membránových
receptorů MT1 a MT2. Oba patří do receptorové
skupiny svázané s G proteinem a funkce těchto
receptorů je dosti podrobně zmapovaná. Třetí receptor
– MT3 je enzym (chinon reduktáza 2) a jeho
význam není jasný (9).
Melatonin předává celému organizmu informaci,
že je noc a je stabilizátorem biologických rytmů.
Prostřednictvím receptorů MT1 tlumí aktivitu neuronů
v SCN. Melatonin posiluje noční pokles centrální
teploty, což facilituje spánek. Pokles centrální
teploty je asi zprostředkován periferní vazodilatací
vyvolanou stimulací melatoninových receptorů v periferních
cévách. (Rozšíření periferních cév provází
všechny terapeutické hypnogenní postupy včetně
behaviorálních.) Jsou nepřímé důkazy, že melatonin
ovlivňuje rytmus sekrece kortizolu. Délka sekrece
melatoninu reflektuje v klimatických oblastech mírného
a arktického pásu roční období a je celotělovým
sezónním signálem.
Melatonin je silný zametač volných radikálů, silnější
než vitamin E. Melatonin přímo likviduje vysoce
toxické hydroxylové radikály a ostatní radikály s kyslíkem.
Navíc melatonin vykazuje další antioxidační
aktivitu – zvyšuje hladiny několika antioxidačních
enzymů včetně superoxid dismutázy, glutation peroxidázy
a glutation reduktázy a současně inhibuje
prooxidační enzym syntetázu oxidu dusnatého. Melatonin
je tedy dle výsledků na zvířatech fyziologický
antioxidant (6). U lidí je v tomto směru málo dat.
U chronicky dialyzovaných nemocných byl melatoninem
potlačen oxidativní stres vyvolaný železem
a erytropoetinem podávanými proti anemii (10).
Zdá se, že melatonin významně moduluje imunitní
odpovědi organizmu a že je pravděpodobně
jednou ze spojek mezi neuroendokrinním a imunitním
systémem, ale informace u lidí jsou v tomto
směru sporé (6).
Melatonin za různých
patologických stavů
Tumory oblasti glandula pinealis mají různý
melatoninový sekreční profil podle své histologické
struktury. Germinomy zcela utlumují sekreci melatoninu,
zatímco tumory pineálního parenchymu vedou
ke ztrátě cirkadiánního kolísání sekrece melatoninu
a vzácně k přehnané sekreci. Změna produkce
melatoninu nemá z hlediska tumorů této oblasti diagnostický
význam. Změny plazmatické hladiny melatoninu
byly pozorovány u hypotalamických tumorů
zasahujících do SCN. Ischemické a hemoragické
cévní mozkové příhody omezují podle několika pozorování
noční sekreci melatoninu.
U fatální familiární insomnie postupně mizí
cirkadiánní rytmus sekrece melatoninu. U Rettova
a Angelmanova syndromu je časté zpoždění sekrece
melatoninu, u Smith-Magenisova syndromu je
rytmus melatoninu kompletně inverzní. Je s tím spojená
inverze spánku, kterou je možno ovlivnit podáváním
beta blokátorů ve dne a melatoninu s řízeným
uvolňováním večer (6). U Shy Dragerova syndromu,
stejně jako u idiopatické ortostatické hypotenze, je
zřejmě v souvislosti s poruchou sympatiku sekrece
melatoninu omezená nebo zcela chybí (10).
Překvapivě nejednotná data dávají studie, které
sledovaly hladiny melatoninu u duševních chorob,
jakkoliv chronoterapeutický aspekt léčení deprese
je obecně přijímaný (2). Mezi antidepresiva bude
zřejmě zařazen agomelatin, látka s velkou afinitou
k receptorům MT1, MT2 a MT3, ale také s antagonistickou
aktivitou k serotoninovým receptorům
5-HT2C.
Snížené noční hladiny melatoninu byly nalezeny
u chronické ischemické choroby srdeční (4) a u akutního
infarktu myokardu (8). Večerní dávka melatoninu
(2,5mg) po dobu 3 týdnů snižovala systolický
a diastolický krevní tlak u neléčených hypertoniků,
což však může být zprostředkovaný efekt (20).
V současné době se ví, že silný cirkadiánní
rytmus má významnou ochrannou úlohu proti nádorovým
onemocněním. Předběžné klinické výsledky
naznačují, že adjuvantní aplikace melatoninu při
chemoterapii pro onkologická onemocnění podpořila
délku přežití i kvalitu života (6, 16).
Melatonin je alternativou léčení poruchy chování
v REM spánku – RBD (lékem první volby je klonazepam).
Melatonin tlumí při RBD jak snovou, tak motorickou
produkci v REM spánku (11).
Poruchy cirkadiánního rytmu
Melatonin v krvi a ve slinách je nepochybně dobrý
marker cirkadiánního biologického rytmu. Odběry
je třeba opakovat nejdéle po hodinách. Hodnocení
ze slin vyžaduje buzení nemocného, ale pokud není
nemocný osvětlen, není křivka významně změněna.
Je možné také vyšetřovat z moči metabolit melatoninu
6-sulfatoxymelatonin, jehož hladina má proti
plazmatické hladině melatoninu asi 2hodinové zpoždění.
Jako marker pozice endogenního času se používá
začátek sekrece melatoninu po setmění (dim
light melatonin onset). Dále se udává konec sekrece
a plocha pod křivkou (1, 14). Obrázek 1 schematicky
znázorňuje vylučování melatoninu v časovém prů-
běhu.
Akrofáze melatoninu je u člověka s normálním
cirkadiánním rytmem mezi 3.–5. hodinou (začátek
a konec biologické noci je v zimě a v létě různý).
Aplikace melatoninu přibližně v období 6 hodin před
začátkem biologické noci až 4 hodiny po jejím začátku
vede k předsunutí biologické noci, doby usínání
a předsunutí i endogenního rytmu melatoninu.
V těchto indikacích jsou zkušenosti a studie převážně
s neretardovanou formou melatoninu v perorální
suprafyziologické dávce 2–6mg. Aplikace melatoninu
v období sestupné fáze křivky plazmatického melatoninu
biologickou noc prodlužuje, ale tento efekt
nebyl tak spolehlivě dokázán (1). Hypnogenní účinek
neretardovaného melatoninu začíná asi 2 hodiny po
perorálním podání (21), proto se melatonin podává
přibližně 2 hodiny před dobou žádaného usnutí.
Melatonin se používá s dobrým efektem u osob,
které mají 24 hodinový rytmus, který je ale posunut
do pozdější doby proti konvenčnímu/žádanému
načasování (syndromu zpožděné fáze spánku
Obrázek 1. Teoretický průběh plazmatické hladiny
melatoninu. Prostřední křivka schématicky znázorňuje
normální průběh s akrofází ve 4 hodiny
a začátkem sekrece ve 22 hodin. Biologická noc
by v tomto případě byla mezi 22. a 10. hodinou.
Levá křivka naznačuje předčasnou fázi vylučování,
prostřední křivka normální a pravá křivka
opožděnou fázi vylučování. Hladina melatoninu
je v pg/ml
0
10
20
30
40
50
60
16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14
předčasný
normální
opožděný
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
108 NEUROLOGIE PRO PRAXI 2008; 9(2) / www.neurologiepropraxi.cz
(obrázek 1)). Melatonin se podle podobných protokolů
s dobrým účinkem používá pro rychlou adaptaci
po změně časových pásem.
U zcela slepých lidí se většinou vyvine tzv. volně
běžící rytmus, který má periodu lehce delší než
24 hod odpovídající spontánnímu rytmu pacemakeru
v SCM (16). Přesto je u některých nevidomých
část zrakových funkcí zajištující potlačení sekrece
melatoninu osvitem zachována (7). Extraokulární
vnímání světla nebylo však prokázáno (15). Trvalá
aplikace melatoninu ve večerní době u většiny
nemocných zajistí stabilizaci 24hodinového rytmu
a noční načasování spánku (1).
V případě intolerance směnného režimu jsou
zkušenosti s melatoninem také příznivé, ale nemají
charakter dvojitě slepých randomizovaných studií.
Aplikace melatoninu pomáhá k návratu do správného
režimu po nočních směnách. Také bylo úspěšně
zkoušeno aplikovat melatonin k indukci odpoledního
spánku před noční směnou.
Melatonin u insomnie
Dle metanalýzy 17 studií melatonin zkrátil latenci
usnutí o 4,0 min., zvýšil efektivitu spánku o 2,2%
a prodloužil celkové trvání spánku o 12,8 min. (3).
Melatonin, použitý jako hypnotikum, působí jiným
způsobem než běžná hypnotika a neovlivňuje architekturu
nočního spánku. Produkce melatoninu
s věkem podle některých studií klesá a je nižší u insomniaků
než u osob, které dobře spí. Druhou možností
je klesající funkční odpovídavost melatoninových
receptorů s narůstajícím věkem. Doporučená
perorální dávka pro iniciaci spánku je 0,1–0,3mg
v době uléhání. Zdá se, že děti jsou na melatonin
senzitivnější než dospělí (23). Nová galenická forma
melatoninu s prodlouženým uvolňováním (PR-melatonin)
navozuje na rozdíl od neretardovaného exogenního
melatoninu podobný průběh plazmatické
hladiny jako přirozená noční sekrece. PR-melatonin
v dávce 2mg 1–2 hodiny před ulehnutím po dobu
3 týdnů zlepšil u nemocných s chronickou primární
insomnií nad 55 let subjektivní kvalitu spánku, ranní
pozornost, latenci usnutí a kvalitu života. Po jeho
vysazení nebyly zaznamenány abstinenční příznaky
(12).
První analog melatoninu – ramelteon (specifický
agonista receptorů MT1 a MT2) byl nedávno schválen
FDA pro léčení v USA pro léčení insomnie s poruchou
usínání. Zlepšení latence usnutí po ramelteonu
je srovnatelné se zlepšením po melatoninu, ale
ramelteon nezlepšoval kvalitu spánku a výkonnost
následujícího dne dle subjektivního hodnocení pacientem
(17). Další analogy melatoninu jsou ve stadiu
zkoušení.
Bezpečnost melatoninu
Nejsou dlouhodobé studie s neretardovanou ani
retardovanou formou melatoninu. Jsou ale reference
o více než 10letém používání bez nežádoucích
účinků. Nebyl zaznamenán vznik tolerance melatoninu.
Existují určité pochybnosti o nezávadnosti
podávání melatoninu v nepravidelnou dobu (ad hoc)
pro možnost rozkolísání cirkadiánního systému. Naopak
laboratorní zvířata, která dostávala dlouhodobě
melatonin v pravidelnou dobu, dosáhla delšího
dožití, což lze vysvětlit pevnějším cirkadiánním rytmem,
který je pro organizmus z mnoha hledisek výhodný
(1, 20). Neretardovaný melatonin je v mnoha
zemích k dispozici jako potravinový doplněk, proto
není databáze nežádoucích účinků, ale obecně je
snášení velmi dobré. K nízkým dávkám se vybízí
v dětském věku.
Podpořeno grantem MŠMT ME 949.
Literatura
1. Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9: 25–39.
2. Benedetti F, Barbini B, Colombo C, Smeraldi E. Chronotherapeutics in a psychiatric ward.
Sleep Med Rev 2007; 11: 509–522.
3. Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shushan A, Ford I. Effect of
exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005; 9: 41–50.
4. Brugger P, Marktl W, Herold M. Impaired nocturnal secretion of melatonin in coronary heart disease.
Lancet 1995; 345: 1408.
5. Chazot G, Claustrat B, Broussolle E, Lapras C. In: Nappi G. Headache and depression: serotonin
pathways as a common clue. New York: Raven Press 1991: 299–303.
6. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep
Med Rev 2005; 9: 11–24.
7. Czeisler CA, Shanahan TL, Klerman EB, Martens H, Brotman DJ, Emens JS, Klein T, Rizzo
JF 3rd. Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. N
Engl J Med 1995; 332: 6–11.
8. Domínguez-Rodríguez A, Abreu-González P, García MJ, Sanchez J, Marrero F, de Armas-Trujillo
D. Decreased nocturnal melatonin levels during acute myocardial infarction. J Pineal Res
2002; 33: 248–252.
9. Dubocovich ML. Melatonin receptors: Role on sleep and circadian rhythm regulation. Sleep
Med 2007; 8: S34–S42.
10. Herrera J, Nava M, Romero F, Rodriguez-Iturbe B. Melatonin prevents oxidative stress resulting
from iron and erythropoietin administration. Am J Kidney Dis 2001; 37: 750–757.
11. Kunz B, Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open labeled
pilot study on the possible influence of melatonin in REM-sleep regulation. Mov Disord
1999; 14: 507–511.
12. Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality
and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects.
J Sleep Res 2007; 16: 372–380.
13. Lerner AB Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori N. Isolation of melatonin, pineal factor that
lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587.
14. Lewy AJ, Sack RL. The dim light melatonin onset as a marker for circadian phase position.
Chronobiol Int 1989; 6: 93–102.
15. Lockley SW, Skene DJ, Thapan K, English J, Ribeiro D, Haimov I, Hampton S, Middleton B,
von Schantz M, Arendt J. Extraocular light exposure does not suppress plasma melatonin in humans.
J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3369–3372.
16. Nevšímalová S, Illnerová H. Poruchy cirkadiánního rytmu. In: Nevšímalová S, Šonka K. Poruchy
spánku a bdění. Druhé vydání. Praha: Galén 2007: 191–208.
17. Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee P. Effects of ramelteon on patient-reported
sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006; 7: 312–318.
18. Šonka K, Němcová V, Paul K. Fyziologie spánku. In: Nevšímalová S, Šonka K. Poruchy spánku
a bdění. Druhé vydání. Praha: Galén 2007: 27–52.
19. Tetsuo M, Polinski RJ, Markey SP, Kopin IJ, Urinary 6-hydroxymelatonin excretion in patients
with orthostatic hypotension. J Clin Endocrionol Metab 1981; 53: 607–610.
20. Van Someren EJW, Riemersma-Van Der Lek RF. Live to the rhythm, slave to the rhythm.
Sleep Med Rev 2007; 11: 465–484.
21. Wesensten NJ, Balkin TJ, Reichardt RM, Kautz MA, Saviolakis GA, Belenky G. Daytime sleep
and performance following zolpidem and melatonin cocktail. Sleep 2005; 28: 93–103.
22. Zeitzer JM, Ayas NT, Shea SA, Brown R, Czeisler CA. Absence of detectable melatonin and
preservation of cortisol and thyrotropin rhythms in tetraplegia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
2189–2196.
23. Zhdanova IV. Melatonin as a hypnotic: Pro Sleep Med Rev 2005; 9: 51–65.
prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc.
Neurologická klinika 1. LF UK a VFN
Kateřinská 30, 120 00 Praha 2
e-mail: ksonka@lf1.cuni.cz
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY