Slinivka břišní
(pancreas)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
▪ za žaludkem, pod játry, hlava pankreatu vedle duodena
▪ cca 15 cm (caput, krk, corpus, cauda); 60-90 g
▪ endokrinní (1,5-4,5 % objemu) a exokrinní funkce (tvorba pankreatické šťávy:
HCO3
- a prekurzory trávících enzymů)
Slinivka břišní
▪ na povrchu jemné vazivové pouzdro vysílající septa
▪ hustá síť kapilár podél sept
▪ exokrinní alveolární žláza rozčleněná do lalůčků (acini) – acinární buňky s
tmavou cytoplazmou (zymogenní granula) + světlé centroacinózní buňky
▪ Langerhansovy ostrůvky (cca 1-3 mil.):
α-buňky > glukagon
β-buňky > inzulin
PP (γ-/F) buňky > pankreatický polypeptid
δ-buňky > somatostatin
ε-buňky > ghrelin
Slinivka břišní – vnitřní stavba
Slinivka břišní – endokrinní funkce
▪ hormony putují portální krví do jater:
1. ukládání živin přijatých v potravě (glykogen, tuk)
2. mobilizace energetických rezerv během hladovění, fyzické aktivity a
stresu (glukagon, adrenalin)
3. udržování glykemie
4. stimulace růstu
▪ látková a parakrinní regulace aktivity:
adrenalin aktivuje α-buňky (glukagon) a inhibuje β-buňky (inzulin)
glukóza inhibuje α-buňky (glukagon) a aktivuje β-buňky (inzulin)
glykogen aktivuje α-buňky (glukagon)
somatostatin inhibuje α- (glukagon) a β-buňky (inzulin)
inzulin inhibuje α-buňky (glukagon), které jsou u kraje ostrůvků
1869 Paul Langerhans – popsány Langerhansovy ostrůvky v pankreatu
1889 Oscar Minkowski – souvislost mezi pankreatem a diabetem (operace psů)
1920 Frederick Banting a Charles Best – extrakce čistého isletinu z pankreatu psů
(objev bezúplatně předali Torontské univerzitě za pronájem laboratoře)
1922 první inzulinem léčený diabetik na světě
(14letý Leonard Thompson)
1923 Nobelova cena za fyziologii a lékařství
(Banting a Macleod)
1958 Nobelova cena za chemii
(Frederick Sanger za popis struktury inzulinu)
Inzulin
▪ peptid složený z 51 AMK (6 kDa)
▪ řetězce A a B spojené dvěma disulfidickými vazbami
▪ preproinzulin > proinzulin (84 AMK) > odštěpení C-řetězce > inzulin
▪ poločas rozpadu 5-8 min
▪ odbouráván v játrech a ledvinách (endocytóza komplexu inzulin-receptor)
▪ uvolňování inzulinu v pulzech, hlavním podnětem zvýšení glykemie
▪ mechanismus uvolnění inzulinu:
↑ glukóza v plazmě > ↑ glukóza v β-buňkách (GLUT2) > ↑ oxidace glc (Krebsův
cyklus) > ↑ ATP > zavření ATP-řízených K+ kanálků > depolarizace > otevření
potenciálem řízených Ca2+ kanálků > ↑ Ca2+ v buňce > exocytóza inzulinu a
otevření K+ kanálků
▪ stimulace přes cholinergní vlákna bloudivého nervu, gastrin, sekretin, GIP
(gastric inhibitory polypeptide/enterogastron), GLP-1 (glucagon-like
peptide/enteroglukagon)
▪ výdej dále zvyšují některé AMK, volné mastné kyseliny, některé hypofyzární
a steroidní hormony
▪ tlumen adrenalinem (aktivace sympatiku při hladovění, glc receptory v CNS),
noradrenalinem, somatostatinem, galatinem
Inzulin
Inzulin: syntéza
translace (β-buňky)
↓
preproinzulin
↓
translokace do lumenu ER
(odštěpení 24 AMK signálního peptidu)
↓
proinzulin
↓
transport do GA
↓
prohormon konvertázy odštěpují
C-peptid a vzniká inzulin
↓
uskladněn v sekrečních granulích
před stimulací exocytózy
Inzulin: syntéza
▪ řetězec A z 21 AMK a stabilizovaný disulfidickým můstkem
▪ řetězec B z 30 AMK
▪ řetězce spojeny dvěma disulfidickými můstky
C-peptid
▪ pulzní uvolňování na základě glykemie
▪ slinivka zdravého dospělého člověka obsahuje cca 6 - 10 mg inzulinu, z
čehož se denně spotřebují přibližně 2 mg
Inzulin: aktivita a působení
Inzulin: aktivita a působení
PKB
Inzulin: aktivita a působení
= proteinfosfatáza 1
glykogensyntáza-kináza-3 =glykogensyntáza-kináza-3 =
= proteinfosfatáza 1
▪ mezi jídly koncentrace cca 57-79 pmol/l
▪ vazba na heterotetramerní receptory (α2β2)
▪ α extracelulární, vazba inzulinu
▪ β transmembránová, receptorová tyrozinkináza
vazba inzulinu > autofosforylace β > spojení s inzulinovým receptorovým
substrátem 1 (IRS-1) a jeho fosforylace > fosforylace intracelulárních proteinů s
SH2-doménami (protein kináza B = Akt) > zvýšení aktivity glykogen syntázy a
zabudování glukózových transportérů GLUT4 do buněčné membrány
▪ snižuje glykemii
▪ podporuje růst (Ras-MAPK) a anabolismus (tvorba tuku, ukládání glc do
zásoby v játrech a AMK do bílkovin v kosterním svalstvu)
▪ v játrech indukce enzymů zodpovědných za glykolýzu a syntézu glykogenu,
inhibice glukoneogeneze
▪ zabudování GLUT4 do membrány kosterních svalů
▪ stimuluje Na+/K+-ATPázu a podporuje tak vstup K+ přijatého s potravou do
buněk
Inzulin: aktivita a působení
▪ nedostatek inzulinu
▪ poškození β-buněk, např. po působení toxických látek nebo vlivem
autoimunitního onemocnění (často je příčinou jeho vzniku virová infekce)
▪ většina pacientů má prokazatelné protilátky proti tkáni Langerhansových
ostrůvků nebo inzulinu
▪ genetické predispozice (častěji u určitých typů HLA)
▪ pacientům je podáván inzulin
Diabetes mellitus typu I:
inzulin dependentní (IDDM), juvenilní diabetes
▪ snížená citlivost cílových orgánů na inzulin > relativní nedostatek inzulinu
▪ spojeno s normální nebo dokonce vyšší tvorbou inzulinu
▪ genetické predispozice, obezita, autoprotilátky proti inzulinu nebo jeho receptorům
▪ při genetickém defektu glukokinázy (katalyzuje fosforylaci glukózy na glukóza-6fosfát)
vzniká diabetes typu II už v mladém věku (MODY = maturity onset diabetes
of the young)
▪ úprava životosprávy, podávání inzulinu jen v těžších případech
Diabetes mellitus typu II:
non insulin dependent (NIDDM), stařecký diabetes
▪ zejména při působení hormonů podporujících růst a reakci na stresové stavy:
• somatotropin (růstový hormon)
• hormony štítné žlázy
• glukokortikoidy (Cushingova choroba – steroidní diabetes)
• adrenalin
• gestageny a lidský placentární laktogen (těhotenský diabetes)
• glukagon
▪ za normálních okolností působí tyto hormony synergisticky a působením proti
inzulinu udržují glykemii v normě
Další typy diabetes mellitus:
LAG – hypertyreóza, těhotenství
▪ hlavním důsledkem je hyperglykemie
▪ vysoká hladina krevního cukru > hyperosmolarita mimobuněčného prostředí >
vylučování glukózy močí spojené se ztrátami vody, Na+ a K+ > dehydratace >
pocit žízně
▪ ztráty iontů (Na+, K+, Mg2+) a fosfátu močí > poruchy přenosu signálu a svalová
slabost
▪ kompenzace ztrát vody aldosteronem vede k dalším ztrátám K+
▪ štěpení svalových bílkovin na AMK > ubývání hmotnosti a svalová slabost
▪ lipolýza v tukové tkáni > vyšší koncentrace mastných kyselin v krvi > přeměna
na kyselinu acetoctovou a β-hydroxymáselnou v játrech > acidóza > hluboké
dýchání (Kussmaulovo) a rozpad na ketonické látky (acetonový zápach z úst)
▪ poruchy metabolismu, elektrolytů a osmolarity mohou způsobit hyperosmolární
nebo ketoacidické kóma
▪ diabetes typu I: hyperglykemie, hyperosmolarita
▪ diabetes typu II: hyperglykemie, hyperosmolarita, zvýšená proteolýza i lipolýza
(ketoacidóza)
Inzulin: akutní nedostatek
Inzulin: akutní nedostatek
▪ hyperglykemie vede po několik letech až desetiletích k nevratnému poškození
organismu
▪ glukóza v buňkách redukována na sorbit > hromadění v buňkách > osmotický
otok buněk (zakalení oční čočky – katarakta; poruchy nervového přenosu)
▪ buňky neabsorbující glukózu (např. leukocyty) > svraštění v hyperosmolárním
prostředí > oslabení imunity > vyšší pravděpodobnosti infekce
▪ glykace erytrocytů a stěn cév > mikroangiopatie > oslepnutí, poškození ledvin
▪ změny na cévách + vyšší tvorba koagulačních faktorů a podpora srážení krve +
hypertenzí způsobené poškozením ledvin + tuky v krvi > makroangiopatie >
infarkt, mozková mrtvice, poškození ledvin
▪ syndrom diabetické nohy (mikroangiopatie + ischemie + infekce)
Inzulin: chronický nedostatek
▪ podává se čistý inzulin v roztoku se zinkem (šest molekul inzulinu tvořících
hexamer se váže na dva atomy zinku), stabilizátory a konzervanty peptidu
▪ dříve vepřový nebo hovězí inzulin extrahovaný z pankreatu (minimální rozdíly v
AMK řetězci); dnes převážně humánní (HM inzulin) vyráběný pomocí
genového inženýrství v Escherichia coli nebo Saccharomyces cerevisiae
▪ rychlé a depotní inzuliny (podle rychlosti přestupu podaného inzulinu z podkoží
do krve)
▪ analogy inzulinu lišící se v AMK řetězci – rychlý nástup a krátké působení, nebo
dlouhodobé uvolňování bez prudkého nástupu po podání
▪ podání subkutánně pomocí inzulinových stříkaček, per nebo pump
▪ aplikací 4 μg inzulinu na 1 kg hmotnosti člověka nitrožilně se sníží glykémie asi
na polovinu (za předpokladu normálního účinku receptoru pro inzulin)
▪ kvůli degradaci není možné podávat ústně!
Terapie – syntetický inzulin
wiki
Terapie – syntetický inzulin
Inzulinové pero
▪ levnější
▪ opakované vpichy
▪ více manipulace
▪ různé typy inzulinu
Inzulinová pumpa
▪ dražší
▪ mikrodávky zajišťující stálou
hladinu inzulinu
▪ bolusové dávky k jídlu
▪ řízeno softwarem
▪ rychlý inzulin
▪ nejčastěji způsoben podáním příliš vysoké dávky (např. pokles potřeby inzulinu při
tělesné námaze)
▪ podávání orálních antidiabetik
▪ u novorozenců diabetických matek
▪ genetické poruchy, méně časté nádory nebo autoimunitní poruchy (protilátky
vázající a postupně uvolňující inzulin)
▪ hypoglykemie vzniká přirozeně při intenzivní práci
▪ hypoglykemii může způsobit také nedostatek inzulinových antagonistů (glukagon,
růstový hormon, glukokortikoidy a další)
▪ poruchy tvorby glukózy
▪ alkoholismus
▪ hypoglykemie > hlad > aktivace sympatiku > zvýšení frekvence srdečního
tepu, pocení, třes > křeče, ztráta vědomí > nevratné poškození mozku
Inzulin: nadbytek a hypoglykemie
▪ vazba na buňky endotelu, nervové, fibroblasty a buňky ledvinných kanálků
▪ působení přes G proteiny
▪ ↑ eNOS, ↑ Na+/K+-ATPázy a další (např. vazodilatace, nervový přenos)
▪ pozitivní účinky u pacientů s diabetem I (nervová činnost, prokrvení svalů…)
C-peptid: aktivita a působení
▪ α-buňky Langerhansových ostrůvků
▪ 29 AMK (3,5 kDa)
▪ proteinová rodina sekretinů (sekretin, somatoliberin, gastric inhibitory
polypeptide GIP, vasoactive intestinal peptide a další)
▪ vznik z proglukagonu (protein konvertáza 2; v buňkách střeva může být
proglukagon štěpen na alternativní produkty, např. glicentin a glukagon-like
peptidy/inkretiny, které inhibují tvorbu glukagonu a posilují produkci inzulinu)
▪ skladován v sekrečních granulách a uvolňován exocytózou
▪ antagonista inzulinu
Regulace:
▪ hypoglykemie (uvolňován při hladovění a dlouhotrvající námaze)
▪ stimulace AMK z potravy (alanin, arginin)
▪ stimulace sympatikem přes β2-adrenergní receptory, cholecystokininem
▪ tlumen glukózou, vysokou koncentrací volných AMK v plazmě, inzulinem a
somatostatinem
Glukagon
▪ působí přes G proteiny, cAMP, CREB
▪ udržování glykemie (zabezpečení zdroje energie v době mezi příjmy
potravy a za zvýšené námahy)
▪ zvýšení glykogenolýzy v játrech (fosforylace glykogen fosforylázy b a její
přeměna na aktivní formu glykogen fosforylázu a; ne ve svalech!)
▪ glukoneogeneze z laktátu, AMK a glycerolu (lipolýza)
Glukagon: aktivita a působení
glykogen fosforyláza b =
Inzulin, glukagon a glykemie
Inzulin, glukagon a metabolismus glykogenu
Akt =
Synergické působení hormonů v regulaci glykemie
▪ δ-buňky Langerhansových ostrůvků, dvanáctníku a střeva +
neurosekrece v hypothalamu (inhibuje sekreci růstového hormonu v
adenohypofýze)
▪ u člověka kódován jedním genem (jiní obratlovci většinou 6)
▪ homolog kortistatinu
▪ z preproteinu vznikají alternativním sestřihem dvě aktivní formy (14 a 28
AMK)
▪ uvolňuje se při zvýšené koncentraci glukózy a AMK (arginin) v krvi po jídle,
indukce nízkým pH v žaludku
▪ endokrinní a parakrinní funkce
▪ působí přes G proteiny
▪ inhibice produkce hormonů adenohypofýzy (viz dříve)
▪ tlumí uvolňování inzulinu, glukagonu, histaminu, cholecystokininu, gastrinu,
sekretinu, motilinu a dalších gastrointestinálních hormonů
▪ inhibice produkce žaludeční kyseliny (antagonista histaminu), vyprazdňování
žaludku, kontrakcí hladké svaloviny, průtoku krve ve střevě a exokrinní
funkce pankreatu
Somatostatin (growth hormone–inhibiting hormone)
▪ PP (γ- / F) buňky Langerhansových ostrůvků (především hlava pankreatu)
▪ 36 AMK (4,2 kDa)
▪ zvýšená sekrece po hladovění, cvičení, akutní hypoglykemii a po příjmu
bílkovin x sekreci snižuje somatostatin a intravenózně podaná glukóza
▪ stimulace sekrece bloudivým nervem, cholecystokininem a gastrinem
▪ regulace endokrinní a exokrinní sekrece pankreatu (antagonista
cholecystokininu), gastrointestinální sekrece a hladiny glykogenu v játrech
▪ inhibice trávení včetně střevní motility a vyprazdňování žaludku
▪ přesná fyziologická funkce zatím není zcela jasná
▪ hladina PP zvýšená u pacientů s anorexií; podání PP hlodavcům snižuje
příjem potravy
Pankreatický polypeptid (PP)
Gastrointestinální trakt
Hormony regulující trávení:
▪ ghrelin/leptin
▪ cholecystokinin (CCK)
▪ gastrin
▪ sekretin
▪ motilin
▪ vazoaktivní intestinální peptid (VIP)
▪ gastrický inhibiční polypeptid (GIP)
▪ glukagonu podobný peptid (GLP-1, enteroglukagon)
a další hormony
▪ trávící ústrojí je největším endokrinním orgánem
▪ endokrinní buňky jsou v GI traktu difúzně rozšířeny
▪ peptid působící na CNS
▪ patří do rodiny motilinových peptidů
▪ tvorba v žaludku a dvanáctníku, pankreatu, tenkém střevě, plicích,
gonádách, kůře nadledvin, ledvinách, placentě a mozku
▪ vzniká štěpením z preproghrelinu (homolog promotilinu) > proghrelin >
ghrelin (28 AMK) a C-ghrelin (acylovaná forma; předpokládá se, že z něj
vzniká hormon obestatin)
▪ sekrece při prázdném žaludku x ustává při roztažení žaludku (rychlejší po
příjmu bílkovin a cukrů, než po příjmu tuků)
▪ je schopen přímo překonávat krevně-mozkovou bariéru
Ghrelin („hormon hladu“)
pmol/l
▪ receptory spřažené s G proteiny (buňky mají i receptory pro leptin a inzulin)
▪ působí na buňky hypothalamu a zvětšuje hlad
▪ aktivace cholinergního-dopaminergního okruhu zprostředkujícího reakce
odměňování a pocity chutnosti
▪ dráždění orexigenic neuropeptide Y (NPY) a agouti-related protein (AgRP)
neuronů > příjem potravy
▪ motivace vyhledávání zdrojů potravy (potvrzeno efektem injekce ghrelinu),
regulátor tělesné hmotnosti
▪ zvyšuje produkci žaludeční kyseliny a motilitu střeva (příprava na příjem
potravy)
▪ hospodaření s energií (snížená ATP produkce, tvorba zásob tuku a
glykogenu, produkce tepla)
▪ antagonista leptinu a inzulinu
Ghrelin: aktivita a působení
Ghrelin: aktivita a působení
▪ protein o 167 AMK (16 kDa)
▪ produkován adipocyty bílé tukové tkáně, ale také v hnědé tukové tkáni,
placentě, vaječnících, kosterních svalech, žaludku, kostní dřeni a dalších
tkáních a buňkách
▪ hladina leptinu roste exponenciálně s množstvím bílého tuku
▪ nejvyšší koncentrace v krvi mezi půlnocí a ránem
▪ inzulin a emoční stres zvyšuje hladinu leptinu; snížen při spánkové deprivaci
a hladovění
Leptin („hormon sytosti“)
▪ působí proti ghrelinu
▪ receptory v obloukovitém jádru hypothalamu > regulace apetitu
a energetické rovnováhy
▪ 6 receptorů kódováno jedním genem
▪ intracelulární působení např. přes JAK-STAT a MAPK
▪ snížená citlivost na leptin u obézních lidí
▪ podrážděním nervů v hypothalamu stimuluje pocit sytosti (inhibice
neuropeptidu Y a agouti-related peptidu) a inhibuje hlad (nepřímo přes
podporu syntézy α-melanocyty stimulujícího hormonu, který působí jako
supresor)
▪ mimo hypothalamus moduluje výdej energie, aktivuje imunitní buňky, βbuňky
pankreatu a působí jako růstový faktor
Leptin: aktivita a působení
Ghrelin, leptin a kontrola metabolismu
Ghrelin Leptin
↑ příjem potravy ↓ příjem potravy
↓ energetický výdej ↑ energetický výdej
↓ katabolismus tuku ↑ katab. tuku
↑ glukóza v plazmě ↓ glukóza v plazmě
▪ peptidy
▪ tvořeny v endokrinních buňkách sliznice. difúzně rozšířeny
▪ velmi podobné svou strukturou (peptidové rodiny) > ve vyšších
koncentracích podobné účinky
▪ řízení nervové, látkové, parakrinní i ostatními hormony
▪ ovlivňují motilitu, sekreci, krevní zásobení a růst GI traktu
Hormony GI traktu
▪ antrum žaludku, duodenum (G buňky)
▪ tři formy: krátká (17 AMK, 90 %), dlouhá (34 AMK, 10 %) a minimální forma
o 14 AMK
▪ uvolňován při roztažení žaludku, zvýšení koncentrace peptidů a AMK
vzniklých štěpením bílkovin, nervové stimuly (parasympatikus, bloudivý nerv
> gastrin-releasing peptide)
▪ tlumen nízkým pH v žaludku a dvanáctníku, somatostatinem
▪ podporuje tvorbu žaludeční šťávy (HCl; přímo indukcí vkládání K+/H+
ATPázových pump do membrány buněk, nepřímo přes histamin), sekreci
pepsinogenu a růst žaludeční sliznice
Gastrin
▪ sliznice celého tenkého střeva (I buňky)
▪ gastrin/cholecystokinin family (receptory CCK A x gastrin CCK2)
▪ 33 AMK z preprocholecystokininu (posttranslačně vzniká i mnoho jiných
forem)
▪ stimulace přes mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, AMK, peptidy v lumen
tenkého střeva, nervová
▪ vyvolává kontrakce žlučníku, sekreci pankreatu (trávicí enzymy) a tlumí
vyprazdňování žaludku
Cholecystokinin (CCK, pankreozymin)
▪ tvorba především v duodenu (S buňky)
▪ 27 AMK, skladován jako neaktivní prosekretin (aktivace nízkým pH)
▪ indukce kyselým chymem
▪ tlumí sekreci HCl a růst žaludeční sliznice, stimuluje sekreci HCO3
-
Sekretin
Endokrinní regulace trávení - souhrn
▪ gastrin (HCl, pepsinogen)
▪ CCK (sekrece žluči, pankreatu):
zpracování na tuky a proteiny
bohaté tráveniny
▪ sekretin (sekrece pankreatu):
neutralizace kyselé tráveniny
▪ enterogastron (gastrický/trávící
inhibiční polypeptid):
negativní regulace trávení