Vývoj kardiovaskulárního a
lymfatického systému
MAREK HAMPL
15. 3. 2023
BI6140 EMBRYOLOGIE 1
Studijní materiály
BI6140 EMBRYOLOGIE 2
Proč vzniká kardiovaskulární a lymfatický
systém?
ozásobování tkání látkami
oodvádění odpadních látek
ojeden z prvních funkčních systémů ve vývoji:
o embryo roste
o nadále není schopné řídit výměnu látek na velké
vzdálenosti
o vznik srdce a cév
BI6140 EMBRYOLOGIE 3
Kardiovaskulární systém - srovnání
otevřený kardiovaskulární systém
okrev a tkáňová tekutina nejsou odděleny –
hemolymfa
oneúčastní se výměny plynů
oenergeticky méně náročné
obezobratlí
BI6140 EMBRYOLOGIE 4
uzavřený kardiovaskulární systém
okrev a lymfa oddělené v cévách
ooddělená od tekutin ve tkáních a orgánech
ovýměna látek a plynů
otransport látek na dlouhé vzdálenosti
oobratlovci
Má háďátko kardiovaskulární systém?
BI6140 EMBRYOLOGIE 5
oháďátko (C. elegans) nemá kardiovaskulární
systém, včetně srdce, ale…
orytmicky kontraktilní orgán – farynx
oslouží k přijímání potravy
ofunkční a molekulární podobnosti se srdcem
jiných živočišných druhů
oVývoj:
Altun et al. 2002-2015. Worm atlas
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
o v anteriorním regionu
o z blastomer AB a MS
Kardiovaskulární systém - Drosophila
ootevřený kardiovaskulární systém
ojednoduché srdce
opumpování hemolymfy posterior → anterior
opouze transport vyživujících látek,
metabolitů, hormonů
oneprobíhá výměna plynů
ovznik z mezodermu
omezoderm rozdělen do tělních segmentů
BI6140 EMBRYOLOGIE 6
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
Kardiovaskulární vývoj - Drosophila
o Vývoj srdce:
o dorzální část mezodermu segmentů, na obou stranách těla
BI6140 EMBRYOLOGIE 7
o Dva typy buněk:
o Kardioblastové prekurzory – vnitřní kontraktilní buňky
o Perikardiové buňky – podpůrné buňky
prodloužený
zárodečný pruh
rozdělení
mezodermu
somatický
mezoderm
viscerální srdeční
o fúze bilaterálních základů na dorzální straně
Raim and Frasch. 2010
M. Taylor. Comparison of Muscle
Development in Drosophila and Vertebrateso posteriorně srdce, anteriorně části aorty (larva)
o srdce se následně zmenšuje, atrofuje (morfogeneze)
o hlavním pumpujícím orgánem se stává posteriorní část
aorty v 1. břišním segmentu (dospělec) Demerec, 1994.
srdceaorta
Vývoj srdce a cév - obratlovci
ovývoj ze tří zdrojů:
o mezoderm laterální ploténky – splanchnická část
o paraxiální mezoderm - somity
o kardiální neurální lišta
BI6140 EMBRYOLOGIE 8
o vývoj dorzální aorty
o vývoj srdce
o vývoj cév
o vývoj lymfatického systému
splanchnický mezoderm
somity
Rothstein et al. 2018. Dev Biol
Vývoj dorzální aorty
oagregace prekurzorů endotelových buněk z
mezodermu laterální destičky - endotel
o somity – endotel, buňky hladké svaloviny
BI6140 EMBRYOLOGIE 9
o párový základ v kraniální části embrya, laterálně od
středu embrya
Sato et al. 2012. Dev Gr Dif
o savci, ptáci, plazi – párový základ dorzální aorty
o ryby – nepárový základ dorzální aorty
o tranzice buněk endotelu do hematopoetických buněk
o laterální ohyb embrya – přiblížení párových
základů k sobě, fúze
Vývoj srdce u obratlovců
osrdce vzniká ze dvou zdrojů:
BI6140 EMBRYOLOGIE 10
Neurální lišta
splanchnický
mezoderm
o splanchnický mezoderm laterální ploténky
o srdeční část neurální lišty
Santini et al. 2016. Dev
dorzální aorta
Vznik srdečních polí
BI6140 EMBRYOLOGIE 11
o progenitorové buňky v epiblastu – invaginace
primitivním proužkem, vznik dvou skupin buněk
splanchnického mezodermu laterální ploténky
o migrace kraniálně a laterálně → kardiogenní
mezoderm
o laterální kardiogenní mezoderm →
primární srdeční pole
o mediální kardiogenní mezoderm →
sekundární srdeční pole
kardiogenní
mezoderm
Primární
srdeční pole
Sekundární
srdeční pole
Kloesel et al. 2016. Anesthesia and Analgesia
Deriváty mezodermu srdečních polí
BI6140 EMBRYOLOGIE 12
kraniální
kaudální
o Kraniální část sekundárního srdečního
pole
o pravá předsíň
o oblast odstupujících cév
o Kaudální část sekundárního srdečního
pole
o myocyty předsíní
o myokard mezi předsíněmi
o myokard venózní strany srdce
o Primární srdeční pole
o části komor
o levá předsíň
o část pravé předsíně
Vývoj srdečních trubic - transverzálně
o párové základy srdeční trubice – vznik z buněk
mezodermu primárního srdečního pole
BI6140 EMBRYOLOGIE 13
o laterální ohyb embrya – přiblížení párových
endokardiálních primordií k sobě
o fúze primordií ve středu embrya
o tvorba levé komory, částí předsíní a části pravé
komory
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
o tvorba myokardu z buněk mezodermu
sekundárního srdečního pole
srdeční
trubice
Vývoj srdečních trubic – boční pohled
BI6140 EMBRYOLOGIE 14
McGaedy et al. 2006
o párové základy srdeční trubice – vznik z buněk
mezodermu srdečních polí
o kraniokaudální ohyb embrya – vznikající srdeční
trubice (endokard) se dostávají z kraniální části
embrya na ventrální
o kontakt s dorzální aortou a vitelinními žílami
(žloutkový váček)
o po fúzi začíná segmentace srdeční trubice
o laterální ohyb embrya – přiblížení párových
endokardiálních primordií k sobě, počátek fúze
dorzální aorta
primordium
srdeční trubice
Segmentace srdeční trubice
o vznik prvních segmentů:
o jednokomorové srdce napojeno kaudálně na vitelinní
žíly (přístup krve do srdce) a kraniálně na aortální vak
(odchod krve ze srdce)
BI6140 EMBRYOLOGIE 15
kraniální
kaudální
o ohyb trubice:
o původně - kranio-kaudální směr
o nově - pravo-levá polarizace
o segmentace srdce na 2 části:
o předsíň (vstup krve do srdce)
o komora (odchod krve ze srdce)
o dokončení ohýbání:
o kraniálně – předsíně
o kaudálně - komory
Plicní
tepna
aorta
levá
komora
pravá
komora
levá
předsíň
pravá
předsíň
Vitelinní
žíly
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th editiono rozdělení předsíní a komor – tvorba přepážek ze stěn srdce
Oddělení předsíní a komor
BI6140 EMBRYOLOGIE 16
o struktury rozdělující srdce:
o atrioventrikulární polštáře
o primární předsíňové septum – mezenchymový hrot
o dorzální mezenchymová protruze
o buňky endokardu podstupují epitelo-mezenchymovou
tranzici → vycestování dovnitř vyvíjejícího se srdce a tvorba
atriventrikulárních polštářů a mezenchymového hrotu
o migrace buněk sekundárního srdečního pole do vyvíjejícího
se srdce → dorzální mezenchymální protruze vniká do
oblasti předsíní
Kloessel et al. 2016. Anesth Analg
Vznik dvoukomorového srdce - zebřička
o prekurzory srdečních buněk migrují kraniálně –
osídlení mezodermu laterální ploténky
o prekurzory předsíně – laterálně
o prekurzory komory - mediálně
BI6140 EMBRYOLOGIE
17
Keßler et al. 2012. Stem Cell Int
o kaudálně fúze srdečních polí – migrace
endokardiálních buněk do středu, následně
prekurzorů komory a poté předsíně
o tvorba srdečního kužele:
o dutina ve středu obklopena endokardem
o endokard obalen prekurzory komory
o prekurzory komory obaleny prekurzory předsíně
o transformace kužele do srdeční trubice
o ohýbáním vznikající srdeční trubice
o rozlišení předsíně kraniálně a komory kaudálně
ventrální pohled
kraniální
kaudální
Kardiální neurální lišta
okaudální oblast kraniální neurální lišty
omezi ušní plakodou a třetím somitem
osvalová a pojivová tkáň velkých odvodných
tepen
oendotel arterií aortálního oblouku
omigrace do 3., 4., 6. faryngeálního oblouku →
migrace do oblasti septa mezi aortou a plicní
tepnou
BI6140 EMBRYOLOGIE 18
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
Vývojové vady srdce
BI6140 EMBRYOLOGIE 19
o Foramen ovale patens
o permanentní neuzavření septa mezi předsíněmi
o častá vada, nemusí způsobovat funkční problémy
o Perzistentní truncus arteriosus
o nedochází ke správnému oddělení plicního kmene a aorty
o míchání okysličené a neokysličené krve
o projevuje se modravou kůží (nedostatečné okysličení krve) a
selháváním srdce
o chirurgické řešení
Vývoj cév
océvy vznikají dvěma způsoby:
BI6140 EMBRYOLOGIE 20
oangiogeneze – „pučení“ a rozvoj dalších nových
cév z existujících cév
o embryonálně i postnatálně
ovaskulogeneze – vývoj cév z krevních ostrůvků,
splanchnický mezoderm laterální ploténky
o pouze embryonálně
splanchnický
mezoderm
dorzální aorta
Vaskulogeneze
o diferenciace buněk mezodermu – hemangioblasty
prekurzory:
o krevních buněk (hematopoetické prekurzory)
o buněk cév (endoteliální prekurzory)
BI6140 EMBRYOLOGIE 21
o kondenzace hemangioblastů, vznik krevních ostrůvků
splanchnická část
mezodermu
o krevní ostrůvky se skládají ze dvou částí:
o vnitřní – prekurzory krevních buněk
o vnější – angioblasty, prekurzory buněk cév
o intraembryonální a extraembryonální mezoderm
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
Vaskulogeneze
BI6140 EMBRYOLOGIE 22
o extraembryonální vaskulogeneze
o v krevních ostrůvcích žloutkového vaku
o nezbytné pro výživu embrya
o tvorba embryonálních cév
o tvorba hematopoetických buněk pro raná stádia embrya
extraembryonální
mezoderm
primitivní krevní
buňky
endotelové buňky
o intraembryonální vaskulogeneze
o vznik dorzální aorty
o mezoderm jednotlivých orgánů
o vznik cév z angioblastů mezodermu orgánů
intraembryonální
mezoderm
orgánový
mezenchym
DeSesso, 2017. Rep Tox
o vnější vrstvy cév (buňky hladké svaloviny) tvořeny
částečně buňkami neurální lišty
Tvorba dutiny krevních cév
BI6140 EMBRYOLOGIE 23
o agregace endotelových buněk
o tvorba malých vakuol v jednotlivých buňkách
o fúze malých vakuol do větších
o fúze velkých vakuol s buněčnou membránou
o vznik lumen cévy
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
fúze
vakuol
fúze vakuol
s buněčnou
membránou
Tvorba dutiny krevních cév
BI6140 EMBRYOLOGIE 24
o vznik intracelulárních vakuol
o tvorba dutiny/kanálu v rámci jedné buňky
o fúze buněk na koncích
o stěna cévy tvořena membránou jedné buňky
intracelulární fúze
vakuol, vznik dutiny
mezibuněčná fúze
dutin
Scott Gilbert. Developmental Biology 10th edition
Angiogeneze – pučení a podélné dělení
BI6140 EMBRYOLOGIE 25
o Pučení:
o vznik tzv. tip cell (hrotová buňka) z endotelové buňky
o migrace tip cell do okolního mezenchymu
o další endotelové buňky následují, udržování cévní dutiny
o Podélné dělení:
o vznik tzv. intraluminálních pilířů (invaginace stěn cévy do dutiny)
migrací protilehlých endotelových buněk do středu dutiny
o zvětšení a fúze pilířů
o rozdělení cévy na dvě
Tip cell
proliferující a migrující
endotelové buňky
vznik intraluminárního pilíře
DeSesso, 2017. Rep Tox
Tepna, žíla, nebo lymfatická céva?
BI6140 EMBRYOLOGIE 26
oprekurzory buněk tvořící tepny – tvorba endotelu
závislá na přítomnosti vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF)
o specifikace – Ephrin B2
o tepny vznikají dříve než žíly
o prekurzory buněk tvořící žíly – blokace dráhy určující
tepny pomocí receptoru COUP-TFII
o specifikace – Ephrin B4
o žíly vznikají později
tepna
žíla
lymfatická
céva
o lymfatické prekurzory – vznik z endoteliálních buněk žil
o specifikace – Prox1
VEGF/
EphB2
COUP-TFII/
EphB4
Prox1
Hematopoéza – tvorba krevních buněk
BI6140 EMBRYOLOGIE 27
o založena na existenci hematopoetických kmenových
buněk (hematopoietic stem cells – HSC)
o HSC jsou schopny:
o sebeobnovení (tvorba kmenových buněk)
o diferenciace (tvorba hematopoetických progenitorů)
oKde a jak hematopoetické kmenové buňky vznikají?
Caocci and La Nasa, 2017. Med J Hem Inf Dis
o diferenciace do myeloidních a lymfoidních progenitorů
o tvorba jednotlivých typů krevních buněk
Embryonální místa hematopoézy
BI6140 EMBRYOLOGIE 28
ohematopoetické prekurzory jsou embryonálně
tvořeny:
o žloutkový váček
o aorta-gonády-mezonefros
o cévy placenty, pupeční šňůra, játra, slezina, thymus, kostní dřeň
Žloutkový váček
BI6140 EMBRYOLOGIE 29
oextraembryonální fáze hematopoézy
ovývoj ze splanchnického mezodermu laterální
ploténky
ovznik krevních ostrůvků ve stěně žloutkového
váčku žloutkový
váček
krevní ostrůvky
nervová
ploténka somatický
mezoderm
splanchnický
mezoderm
intraembryonální dutina
Aorta-gonády-mezonefros
BI6140 EMBRYOLOGIE 30
ointraembryonální fáze vývoje hematopoetických
prekurzorů
ooblast mezodermu v okolí vyvíjející se aorty,
urogenitálního systému a kůry nadledvin
ovznik hematopoetických prekurzorů z endotelu
vznikajících cév
Sugimura et al., 2019. Biomed Microdev
Jak vznikají hematopoetické kmenové
buňky?
BI6140 EMBRYOLOGIE 31
o Několik teorií původu:
o teorie hemangioblastu
o teorie hemogenního endotelu
o teorie prehematopoetického mezodermového prekurzoru
hematopoetická kmenová
buňka
hemangioblast
mezodermový
prehematopoetický
prekurzor
endotel
hemogenní
endotel
Teorie hemangioblastu
BI6140 EMBRYOLOGIE 32
teorie
hemogenního
endotelu
teorie
prehematopoetického
mezodermu
primitivní
erytroidní
buňky
endotelové
buňky
o vznik hemangioblastu z mezodermu
o hemangioblast dává vzniknout:
o hematopoetickým prekurzorům
o endotelovým prekurzorům
o diferenciace hemangioblastových prekurzorů ve
žloutkovém váčku
o teorie platná pro fáze rané hematopoézy
Rossmann et al., 2016. Curr Biol
Teorie hemogenního endotelu
BI6140 EMBRYOLOGIE 33
teorie
prehematopoetického
mezodermu
teorie
hemangioblastu
o vznik z endotelových buněk cév v oblasti AGM (aortagonády-mezonefros),
tzv. hemogenní endotel
o oblast mezodermu v okolí vyvíjející se aorty,
urogenitálního systému a kůry nadledvin
o schopnost těchto buněk diferencovat do lymfoidní i
myeloidní krevní řady
o teorie platná i pro definitivní fáze hematopoézy
Rossmann et al., 2016. Curr Biol
primitivní
erytroidní
buňky
endotelové
buňky
endotelové
progenitory
hemogenní
endotel
Teorie prehematopoetického
mezodermového prekurzoru
BI6140 EMBRYOLOGIE 34
teorie
hemangioblastu
o teorie kombinující dvě předešlé teorie:
o obě teorie platné – navazující části vývoje
hematopoetických buněk a endotelu
o z hemangioblastu se vyvíjí:
o endotelové prekurzory
o hematopoetické prekurzory
o z endotelových buněk se vyvíjejí hematopoetické
prekurzory
Rossmann et al., 2016. Curr Biol
teorie
hemogenního
endotelu
primitivní
erytroidní
prekurzory
endotelové
buňky
primitivní
erytroidní
buňky
mezodermové
buňky s
hematopoetickým
určením
o Endotelo-hematopoetická tranzice:
o endotelové buňky ztrácejí epitelový charakter
o uvolňují se
o migrace do lumen cévy
Vývojové vady cév
BI6140 EMBRYOLOGIE 35
o Hereditární hemoragická teleangiektázie
o arteriovenózní malformace
o chybění spojujících kapilár mezi žílami a tepnami
o krvácení z nosu, krvavé skvrny v kůži
o Cerebrální autozomální dominantní arteriopatie
se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií
(CADASIL)
o vady v kožních a mozkových tepnách
o degenerace buněk hladké svaloviny cév
o akumulace vazivové tkáně okolo tepen
o zmenšení průchodu tepen
o migrény, demence, mrtvice
o Alagilův syndrom
o zúžení velkých tepen včetně aorty
o vývojové defekty skeletu a obličeje
Vývoj lymfatického systému
BI6140 EMBRYOLOGIE 36
o slepě ukončený systém tkáňových cév
o absorbce a odvod tkáňové tekutiny
o do žilního systému přes lymfatické cévy
o transport antigenů a antigen-prezentujících
buněk do lymfatických uzlin → imunitní odpověď
o vývoj lymfatických cév ze žilního systému
o vývoj lymfatických orgánů
o lymfatické uzliny
o Slezina
o Thymus (brzlík)
Alderfer et al., 2018. J Biol Eng
Vývoj lymfatických uzlin
BI6140 EMBRYOLOGIE 37
o lymfatické uzliny:
o lymfatický vak tvořen cévami
o stroma a kapsula
o lymfatické cévy
o mezenchym původem z mezodermu – z endotelu žil
o stroma:
o mezenchym původem z mezodermu
o mezenchym indukuje migraci LTiC do okolí vaku – základ uzliny
o LTiC indukují mezenchym v základu uzliny – vznik LToC
o diferenciace LToC – tvorba všech typů buněk stromatu uzliny
o indukce migrace lymfocytů do uzliny
o iniciace:
o větvení lymfatických cév – vznik lymfatického vaku
o osídlení oblasti vaku mezenchymovými prekurzory stromatu
mezenchymové
buňky
migrace
indukce
buňky indukující
lymfatickou tkáň
(LTiC)
zpětná
indukce
buňky organizující
lymfatickou tkáň
(LTiC)
indukce
migrace
lymfocytů
upraveno podle Nosenko et al., 2016. Acta Natur
Vývoj sleziny
BI6140 EMBRYOLOGIE 38
o embryonálně - tvorba hematopoetických buněk
o imunitní orgán, degradace erytrocytů
o vývoj ze splanchnického mezodermu laterální destičky
(okolí žaludku a pankreatu)
o cévy sleziny – vznik větvením z dorzální aorty
o stroma:
o ventrálně od aorty – bilaterální splanchnická mezodermová
ploténka (cylindrický epitel), okolí splanchnický mezoderm
o vpravo – ploténka nahrazena splanchnickým mezodermem
o vlevo – proliferace buněk ploténky, růst
o proliferace a diferenciace buněk mezenchymu pod ploténkou
o vznik sleziny, na povrchu mezotelové pouzdro
Brendolan et al. 2007. BioEssays
Vývoj thymu (brzlík)
BI6140 EMBRYOLOGIE 39
Gordon and Manley, 2011. Dev
o vývoj T lymfocytů
o vzniká ze tří zdrojů:
o endoderm předního střeva
o neurální lišta
o mezoderm - cévy
o endoderm předního střeva – faryngeální
výchlipka 3. faryngeálního oblouku (epitel střeva)
faryngeální
výchlipky
faryngeální
oblouky
o Endodermová evaginace – vytvoření epiteliálního
váčku obklopeného kapsulou z mezenchymu
o vznik primordiálního thymu a příštítné žlázy
o oddělení základů od endodermu a migrace
o neurální lišta – mezenchymové pouzdro, částečně cévy
Vývojové vady lymfatického systému
BI6140 EMBRYOLOGIE 40
o Lymfedém – rozšířené lymfatické cévy ve tkáních
zabraňují odvodu lymfy
o Vady sleziny
o Lobulární slezina – zářezy a „rozštěpy“, pozůstatek
vývoje, nezpůsobují funkční nedostatky
o Putující slezina – chybějící vazivová uchycení sleziny v břišní
dutině
o Cystický hygrom – cystický lymfangiom krku
o polycystický útvar
o lymfatické prostory, cysty, endotelová výstelka
o obsahuje čirou kapalinu
o oblast krku – způsobuje dýchací problémy a problémy s příjmem
potravy
Poznatky z dnešní přednášky
opřítomnost kardiovaskulárního systému u živočichů
orozdíl mezi kardiovaskulárním systémem bezobratlých a obratlovců
ovývoj srdce – zdroje, procesy
ovývoj cév – zdroje, procesy
ovývoj lymfatických cév a orgánů – zdroje, procesy
ovývojové vady
BI6140 EMBRYOLOGIE 41