Mechanismykarcinogeneze Karel Souček E-mail: ksoucek@ibp.cz, tel.: 541 517 166 Plasticita nádorových buněk Mechanismykarcinogeneze Porušení bazální membrány Cytokeratin Laminin (basal lamina) Mechanismykarcinogeneze Typy nádorové invaze Invazivní lobulární karcinom Kolektivní invaze Kolektivní invaze, 3D E-cadherin Phalloidin DAPI MMTV-PyMT, in vivo nádor stroma bazální l. Mechanismykarcinogeneze Buněčná polarizace Mechanismykarcinogeneze Invaze přes ECM a role stromálních buněk Mechanismykarcinogeneze Buněčná plasticita Mechanismykarcinogeneze EMT a motilita/invazivita N-kadherin Actin DAPI Sox9 E-kadherin Vimentin Actin DAPI Prrx1 Mechanismykarcinogeneze Mechanismykarcinogeneze Buněčná signalizace a plasticita Mechanismykarcinogeneze TGF-β a tuhá extracelulární matrix společně aktivují markery EMT Snail Tuhá ECM Tuhá ECM + TGFbeta Kolagen I Mechanismykarcinogeneze Přechodná exprese transkripčního faktoru Slug indukujícího EMT při hojení ran Mechanismykarcinogeneze Epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) Mechanismykarcinogeneze EMT a invazivní přechod nádoru E-cadherin β-catenin DAPI Mechanismykarcinogeneze Změny doprovázející EMT Mechanismykarcinogeneze TGFβ řídí EMT Mechanismykarcinogeneze Více přechodných stavů mezi epiteliálním a mezenchymálním fenotypem Mechanismykarcinogeneze Transkripční faktory indukující EMT propůjčují epiteliálním buňkám vlastnosti kmenových buněk Mechanismykarcinogeneze Kmenové buňky Mechanismykarcinogeneze Nádorové kmenové buňky Mechanismykarcinogeneze Nádorové kmenové buňky Mechanismykarcinogeneze Kmenovost buněk a EMT DOI:10.1007/s10585-021-10139-2 Mechanismykarcinogeneze Buněčná plasticita a metastázování ? Mechanismykarcinogeneze Náznaky úlohy transkripčních faktorů indukujících EMT v progresi lidských nádorů Mechanismykarcinogeneze EMT jako cíl terapie Mechanismykarcinogeneze EMT může být řízena pleiotropně působícími transkripčními faktory, které se běžně podílejí na organizaci různých kroků časné embryogeneze. EMT zahrnuje ztrátu programu genové exprese epiteliálních buněk a získání mezenchymální genové exprese. Ta umožňuje buňkám získat invazivitu, pohyblivost a zvýšenou odolnost vůči apoptóze. Díky EMT se nádorové buňky dostávají do stavu podobnému nádorovým kmenovým buňkám EMT - souhrn Mechanismykarcinogeneze Primární karcinomy prostaty jsou často multifokální s prostorově a morfologicky odlišnými nádorovými ložisky. Jednotlivá nádorová ložiska mohou vykazovat nepřekrývající se kmenové genomové změny, což naznačuje, že u daného pacienta může vzniknout více klonálně odlišných nádorů. Vnitronádorová a mezinádorová heterogenita přítomná v prostatě představuje diagnostickou výzvu. Navzdory multiklonalitě primárního karcinomu se zdá, že klonální selekce vynucená metastatickým procesem a dále terapeutickými zásahy selektují jediný dominantní klon smrtelného metastatického karcinomu prostaty. Nádorové onemocnění prostaty Mechanismykarcinogeneze Mechanismykarcinogeneze Multifokální nádory prostaty, jejich heterogenita a klonální evoluce Mechanismykarcinogeneze Inervace a neurosignalizace u karcinomu prostaty Mechanismykarcinogeneze Hustota nervů je zvýšená u preneoplastických lézí a karcinomu prostaty Axonogenezi usnadňují neurotrofiny a molekuly navádějící axony pocházející z nádoru Adrenergní signalizace stimuluje progresi nádoru od intraepiteliální neoplazie prostaty k adenokarcinomu Adrenergní signalizace aktivuje angio-metabolický přepínač Cholinergní signalizace stimuluje nádorovou proliferaci, invazi a metastazování Chemická nebo chirurgická denervace prostaty inhibuje účinky neurosignalizace Chemická denervace vyvolaná botulotoxinem vede ke zvýšené apoptóze nádorových buněk Adrenergní neurosignalizace reaktivuje spící diseminované nádorové buňky prostaty v kostní dřeni Hustota nervů pozitivně koreluje se špatnými klinickými výsledky Pacienti s poraněním míchy mají nižší výskyt rakoviny prostaty Antagonisté adrenergních β-receptorů snižují mortalitu specifickou pro karcinom prostaty Inervace nádoru a neurosignalizace u karcinomu prostaty Mechanismykarcinogeneze doublecortin (DCX) ~ klasický marker neurálních progenitorů Mechanismykarcinogeneze Neuroendokriní buňky prostaty Mechanismykarcinogeneze Neuroendokriní buňky prostaty Mechanismykarcinogeneze NEPC představují <2% nově diagnostikovaných karcinomů prostaty. podskupina karcinomů prostaty rezistentních vůči kastraci (CRPC), které ztrácejí závislost na dráze AR a získávají histologické rysy neuroendokrinní diferenciace. V klinice je NEPC u pacientů s rostoucí zátěží onemocnění, včetně těch s častými viscerálními a/nebo lytickými kostními metastázami, přestože jsou hladiny PSA nízké nebo středně vzrůstající. Tyto nádory jsou obvykle pozitivní na mnoho z markerů nalezených u jiných pokročilých neuroendokrinních karcinomů, včetně chromograninu A (CHGA), neuron-specifické enolázy (NSE), synaptofyzinu (SYP) a CD56. Navíc jsou typicky negativní na luminalní markery diferenciace prostaty, jako je PSA a prostatická kyselá fosfatáza. Bez ohledu na mechanismus původu jsou pacientům s NEPC často předepisovány léčby chemoterapií na bázi cisplatiny současně s standardními režimy používanými pro malobuněčný karcinom kvůli vysoké agresivitě a metastatické povaze těchto nádorů. Navzdory léčbě touto chemoterapií tyto nádory obvykle vedou k úmrtí do 2 let od diagnózy. V současné době nejsou k dispozici cílené terapie pro NEPC. Neuroendokriní nádory prostaty (NEPC) Mechanismykarcinogeneze Mechanismus vzniku NEPC Mechanismykarcinogeneze Mechanismus vzniku NEPC Mechanismykarcinogeneze Mechanismykarcinogeneze Mechanismykarcinogeneze Mechanismykarcinogeneze NEPC může vzniknout z ne-neuroendokrinních buněk, jako jsou epitelové buňky, což naznačuje plasticitu buněk. Tento proces se vyskytuje jak experimentálně, tak klinicky, přičemž někteří pacienti léčení ARPIs relabují s nádory NEPC projevujícími extrémní buněčnou plasticitu a vlastnosti podobné kmenovým buňkám. Plasticita buněk je řízena složitými mechanismy zahrnujícími epigenetické a genetické poruchy, stejně jako interakci s mikroprostředím nádoru. NEPC - souhrn