DĚTSKÁ RADIOTERAPIE MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D. Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno Dětská onkologie obecně • •ročně onemocní v ČR zhruba 370 dětí, 181/1000 000 dětí •v Brně léčeno 120-150 dětí ročně • (Klinika dětské onkologie FN Brno) •v Brně podstupuje RT 30-50 dětí ročně • • velká onkologická centra po léčbu dětských malignit zářením – MOÚ Brno, FN Motol Praha, PTC Praha • • • https://ccc-is.uzis.cz/ Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii •Odlišná filozofie péče o dětské onkologické pacienty. •Kurativní přístup i v případě metastatického onemocnění. • •Samotný pacient- dítě není zmenšený dospělý •Růst těla a jednotlivých orgánů, pokračující funkční vývoj orgánů •Výhody: žádné komorbidity, rychlejší regenerace a hojení ran • výrazně lepší tolerance agresivní onkologické léčby •Nevýhody: funkční nezralost orgánů limituje a ovlivňuje výběr léčebných modalit • riziko vzniku trvalých následků a komplikací léčby • •Samotný nádor – karcinomy u dětí raritní, méně než 2 %, u dospívajících 12 % • •Typické nádory pro dětský věk •1/ embryonální typ z nediferencovaných tkání – neuroblastom, nefroblastom, hepatoblastom, retinoblastom, meduloblastom •2/ nádory z pojivové tkáně mesenchymální – sarkomy •3/ nádory z tkáně nervové - CNS tu •4/ hematologické malignity • •nejčastější tumory - hematologické malignity – leukemie, lymfomy 45 %, mozkové nádory 20-25 %, neuroblastomy 8 %, sarkomy, nádory ledvin 7 % • • • • Základní rozdíly dospělý/dítě v onkologii •Etiologie a patogeneze •Většinou neznámá, zevní faktory minimální význam •Asociace s genetickými faktory – VVV, dědičné syndromy 5-10 % Lynch, Li-Fraumeni, NF 1, chromozomální poruchy (m. Down), vrozené poruchy imunity a imunodeficience •Spektrum histologických typů je věkově specifické •Věková distribuce - nestoupá s věkem, dva vrcholy výskytu 1.0-5 let embryonální typy nádorů 2.Období dospívání- sarkomy kostí a měkkých tkání, lymfomy, germinální tumory 3. •Epidemiologie - dětská malignita vzácné onemocnění 1-1,5 % všech malignit v populaci, incidence se stoupajícím trendem, meziročně nárůst cca o 1-1,5 % • • •Biologické chování nádorů- vysoce agresivní, rychle rostoucí, časně diseminují hematogenní a lymfatickou cestou •Růstová frakce a proliferační aktivita je vysoká, doubling time hodiny až dny (Burkittův lymfom) •Premaligní stavy (ca in situ) se nevyskytují • •Klasifikace – založena na rozdíl od dospělých na morfologii nádorů nikoliv na lokalizaci • •Klinická prezentace – příznaky nespecifické, ovlivněné věkem •Výsledky léčby – chemosenzitivita, radiosenzitivita • •Přežívá 67-97 % onkologicky nemocných dětí bez ohledu na diagnózu !!! Burkittův lymfom 19.9.2023 Burkittův lymfom 21.9.2023 RADIOTERAPIE •součást komplexní péče •kurativní RT, pooperační, konkomitantní CHRT, profylakticky, paliativně • • MOÚ Brno nádory CNS Hodgkinův lymfom sarkomy •vyšší radiosenzitivita než u dospělých •věk v době ozařování – do 3 let bez RT, v období mezi 3.-5. rokem se dávka snižuje o 10 % •Specifická příprava k ozařovaní •Spolupráce pacienta •Celková anestezie •Imobilizace- fixační masky, imobilizační pomůcky, vakuové dlahy • •Sledování společně s dětskými onkology •https://www.mou.cz/klinika-radiacni-onkologie/t1384 PICT2937 Pár obrázků k technice ozařování, fixaci, pro zajímavost. Fixace tu mozkového kmene, celková anestezie. PICT2936 IMG_1684 3 měsíční miminko- rozsáhlý hemangiom v bříšku, po kombinované terapii s inhibitory angiogeneze je nyní v remisi onemocnění. (Molnár J.) C:\Users\zitterbartova\AppData\Local\Temp\notes0E98F4\~4782683.jpg Tumory CNS •Nejčastější solidní nádory u dětí, incidence nejvyšší u dětí do 5 let •55 % lokalizováno infratentoriálně •Jediná známá etiologie je ionizující záření- sekundární gliomy, meningeomy •Hereditární syndromy NF1,TSC, Gorlinův sy, Li Fraumeni • •RT následuje zpravidla po neurochirurgickém zákroku, •CHT i v konkomitanci (temozolomid, CBDCA), nimotuzumab/vinorelbin (anti EGFR), molecular tumor board • •Specifikum - ozařování kraniospinální osy- z důvodu rizika leptomeningeálního rozsevu nádoru mozkomíšním mokem • •Meduloblastom, ependymom, nízce diferencované gliomy mozkového kmene, kraniopharyngeom, germinomy • Nyní nejčastější diagnozy nádorů dětského věku. •Klinický obraz: nevolnosti, zvracení obzvláště ráno, impulzivně, bolesti hlavy, poruchy vidění, rovnováhy, neurologické obtíže z důvodu postižení hlavových nervů • •Syndrom intrakraniální hypertenze • •Vyšetření : neurologie, oční vyšetření- městnání na očním pozadí, CT a MR mozku •doplnění: endokrinologie, foniatrie (audiometrie), psychologie •Molekulárně genetická a cytogenetická analýza vzorku nativní tkáně – B katenin, CMYC, NMYC - meduloblastom, H3F3A K27M mutace u brainstem gliomů Meduloblastom • 2. nejčastější dětský tumor CNS po LGG (low grade gliomas) •maximum výskytu mezi 5.- 9. rokem, u dospělých ve 3. dekádě •2/3 standart risk – věk >3roky, resekce s reziduem <1,5 cm2, M0 •1/3 high risk – věk <3 roky, reziduum > 1,5cm2, M+ • • Drop mts míchy Stratifikace dle molekulárního profilu nádoru medulloblastoma-subgroups-adapted-from-Cavalli-et-al-Intertumoral-Heterogeneity •Léčba: •Standard risk meduloblastom – operace, RT 23,4 Gy CSI+boost zadní jáma lební 54-55,8 Gy, CHT Vincristin weekly při RT, následně Vinkrisitin, Cisplatina, CCNU, 8 cyklů po RT ( tzv. Packerovské schéma) • •High risk meduloblastom – operace, RT 36 Gy CSI + boost do 54-55,8 Gy v konkomitanci Temozolomid nebo CBDCA, následují 4 cykly HD-CHT s PBSCT •Rekurentní mbl, SHH mutace (vismodegib) - cílená terapie/klinické studie •WNT mbl- radioterapie pouze 18 Gy CSI – příznivá prognóza • •NUTNOST VČASNÉHO ZAHÁJENÍ RT – ideálně do 28. dne po operaci •DÉLKA RT do 50 dní od operace - má lepší EFS, cave zdržení či přerušování - short doubling time • Recidiva meduloblastomu v sakrální oblasti Gliomy mozkového kmene (brainstem glioma, BSG) •15 % dětských tumorů CNS •výskyt nejčastěji mezi 4.- 6. rokem •high-grade astrocytoma, infiltrativní/fokální růst •diagnóza biopsie/MR obraz •RT tumor + 2 cm lem, dávka 54-60 Gy v 70 % zlepšení klinických příznaků melisekMR melisekMRsag Cushingův syndrom jako nežádoucí účinek léčby kortikoidy Ependymom -Nádor vycházející z výstelky mozkových komor, 50 % u dětí do 5 let -základem léčby je operační řešení, u dětí by vždy měla následovat adjuvantní RT, odložení RT vede k horší prognóze - -děti do 18 měsíců vynechat RT, do 4 let up-front CHT následuje RT -role CHT prozatím nejasná- středně senzitivní tumor, vinkristin, CFM, etoposid, cDDP, HD MTX -negativní prognostické faktory – rozsah resekce, věk, grading tumoru -OS 5 let low grade 60-80 %, high grade 10-40 % - • Hodgkinův lymfom •6 % dětských malignit •postihuje děti nad 10 let, vzácně děti mladší 4 roky • •u 80 % krční lymfadenopatie, 25-30 % s B symptomy, 20 % bulky postižení •80-85% st.I-III, 15-20% IV •10 let OS 90 % u I-III, 75-80 % IV •Léčba: • •RT následuje po CHT •ozařování involved field – tj. pouze uzlinové oblasti, ve které se nachází postižené uzliny •dříve se ozařovaly velké objemy – „mantle“ technika, • v současnosti rozsah dle přešetření po CHT •– 2 resp. 4/5. cyklus, PET+ oblasti •Dávka 21 Gy/ 14x 1,5 Gy • •NÚL !!!!- porucha růstu, sterilita, hypothyroidismus, poradiační pneumonitis, aterosklerosa koronárních cév • •!riziko sekundárních malignit – tumor mammy, štítné žlázy, leukemie! • • Zdroj: Halperin, Pediatric radiation oncology, 6th edition Vyhodnocení léčebného efektu pomocí PET/CT = Deauville kriteria Obsah obrázku savec, umění, kreslené, skica Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku savec, skica, umění Popis byl vytvořen automaticky Vstupní PET/CT PET/CT po 5. cyklu CHT Leukemie •35 % dětských malignit, •typ Akutní lymfoblastická leukemie ALL 80 % •typ Akutní myeloblastická leukemie AML 20 % •Léčba - intenzivní systémovou léčba CHT • •Leukemie představuje nejčastější maligní onemocnění dětského věku a tvoří přibližně 30 % všech dětských malignit. •V 80% případů se jedná o akutní lymfoblastickou leukemii (ALL), která postihuje děti nejčastěji ve věku 2–4 let, častěji chlapce. Terapie leukemie je založena na aplikaci intenzivní systémové léčby – fáze indukce, konsolidace, reintenzifikace a následně pokračující fáze v trvání 2 let. K eliminaci postižení CNS je CHT (metotrexát) aplikována také intratékální cestou. Díky této léčbě dnes přežívá více než 80 % dětí s ALL. •Přibližně u 20 % dětí se může vyskytnout akutní myeloidní leukemie (AML) s dvěma vrcholy výskytu, do 2. roku věku a poté v adolescenci. Onemocnění je také častěji diagnostikováno u dětí postižených Downovým syndromem. Prognóza AML je oproti ALL mírně horší, u dětí odpovídá 5 leté celkové přežití 50˗60 %. • ALL po C2 Frequently Asked Questions About Ommaya Reservoirs and Ommaya Taps for Pediatric Patients | Memorial Sloan Kettering Cancer Center https://www.mskcc.org/sites/default/files/patient_ed/frequently_asked_questions_about_ommaya_reserv oirs_and_ommaya_taps_for_pediatric_patients-38477/faq_ommaya_peds-fig_2b-en.png Radioterapie u leukemiků •RT – profylaktické ozáření leptomening – riziková ALL leu >100 tis., T-ALL, CNS status 2, 3: dávka 12-18 Gy/1,5 Gy • •RT- ozáření skrota- ALL po indukci při přetrvávající infiltraci testes, relaps, dávka 15-24 Gy • •RT- celotělové ozařování – ALL v druhé či další remisi rizikové formy, vysoce rizikové formy AML, CML, myelodysplastický sy, relaps m.Hodgkin • jednorázově 4,0 Gy, ve třech dnech dvakrát denně 2x 2,0 Gy denně/ 12 Gy • •následuje alogenní transplantace kostní dřeně • IMG_2555 IMG_2554 IMG_2556 IMG_2560 TBI Ewingův sarkom •druhý nejčastější nádor kostí u dětí, Ewingu příbuzné tumory- extraosseální Ewingův tu, periferní PNET, Askinův tu (PNET hrudní stěny) •v 50 % přítomna i měkkotkáňová složka • postihuje děti a dospělé mezi 8.- 25. rokem • •dolní končetina – 15-20 % femur, 5-10 % tibia a fibula, horní končetina 5-10 % humerus, 9-13 % žebra, 6-8 % páteř •v 75-80 % lokalizované onemocnění, 20-25 % metastatický rozsev-plíce, kosti, kostní dřeň • •5- letý OS 60-70 %, pro mts plicní 30 %, •mts kostí/kostní dřeně 15 % Role RT Kurativní RT při nemožnosti chirurgické resekce - velikost < 8cm dávka 54 Gy, > 8cm dávka 49 Gy, baze lební min. dávka 50-55 Gy Předoperační RT – inoperabilní velké léze, žádná nebo pomalá odpověď na CHT Pooperační RT – řídí se rozsahem resekce, stavem resekčních okrajů a histologickou odpovědí na CHT MTS – počet ložisek- Itálie do 4 ložisek/30% kostní dřeně, celé plíce 15 Gy (menší děti 12 Gy), Německo – ozařuje vždy všechny mts, které jsou přítomny – lepší výsledky Ewing CTpanev Ewing CTpanevdose Ewing plice Shrinking field technika Rhabdomyosarkomy •3 % dětských malignit •60-70 % embryonální RMS postihuje nejčastěji orbitu, head and neck, genitourinální trakt •20-40 % alveolární RMS - končetiny, trup, retroperitoneum •10 % botyroidní RMS vagina, močový měchýř •Primum- head and neck 40 % (parameningeální, orbita, non parameningealní) 30 % genitourinální trakt, 15 % končetiny, 15 % trup •IRS staging sy (surgical-pathologic grouping sy) • IRS I-lokalizované onemocnění, kompletní resekce • IRS IIa-makroskopicky radikální resekce, mikroskop. nemoc, IIb,c přítomnost N+ • IRS III-inkompletní resekce, reziduum • IRS IV- vzdálené mts • •Léčba: operace+polyCHT+RT, event. BRT • •OS low risk 90-95%, intermediate 55-70%, high risk 30-50% • Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Multimediální software, Grafický software Popis byl vytvořen automaticky Obsah obrázku text, snímek obrazovky, Multimediální software, software Popis byl vytvořen automaticky Zmenšení ozařovaného objemu Replanning během RT – embryonální rhabdomysarkom jazyka, regrese během RT Patologická zlomenina femuru jako nežádoucí účinek RT, CHT a kortikoterapie Osteosarkom pažní kosti, st.p. resekci Nežádoucí účinky RT •Akutní nežádoucí účinky •ekvivalentní jako u dospělých, vyšší citlivost dětské tkáně, radiodermatitis, akutní poradiační syndrom po RT na oblast CNS, edém mozku, změny krevního obrazu •Chronické nežádoucí účinky •u dětí velmi významné eliminovat riziko vzniku pozdních nežádoucích účinků •RT na oblast vyvíjející se rostoucí tkáně – kosti, růstové chrupavky, svaly, chrup, mozková tkáň, endokrinní orgány, reprodukční orgány •kontrola tolerančních dávek, vhodná technika IMG_2948 IMG_2950 Akutní reakce pokožky kraniospinální osa, konkomitance s CBDCA Ewingův sarkom pravé poloviny pánve, akutní reakce pokožky predisponované po CHT •ovlivnění dalšího vývoje dítěte •poruchy růstu – ozáření hypofýzy, růstových chrupavek, asymetrické ozáření páteře •poruchy endokrinní - ozáření hypofýzy, štítné žlázy, ovarií a varlat (předčasná či pozdní puberta, neplodnost, předčasná menopauza) •neurokognitivní poruchy - porucha učení a krátkodobé paměti, snížení IQ, porucha koncentrace, zařazení do kolektivu •sekundární malignity – vývoj 10-25 let po léčbě- leukemie, sarkomy měkkých tkání, kožní tumory, ca prsu, tu štítné žlázy a CNS Chronické změny kůže a podkoží paže po předchozí RT, odstup cca 1 roku Chronické změny kůže a podkoží paže po předchozí RT, odstup cca 1 roku Sekundární nádory •Přeživší mají 10-20% zvýšené riziko, vznik v 3-12 % ve 20 letech od diagnózy. •V riziku pacienti s HD, retinoblastomem, Wilms, po RT, po léčbě alkylačními činidly (cyklofosfamid), etoposid, cDDP, doxorubicin •Po CHT u HD riziko sekundární AML, vznik časně 5-7 let po léčbě •Solidní sekundární tumor nejčastěji po RT – 2/3 v ozař. poli •- Incidence 5,8 % ve 12-ti letech za 9,5-16 let •Sekundární breast ca, měkkotkánově a kostní sarkomy, štítná žláza – u HD •Riziko i po whole lung irradiation u Wilmse • Wilmsův tumor, nefroblastom •výskyt v 75 % u dětí mladších 5ti let •propojen často s kongenitálními syndromy WAGR (Wilms, aniridie, GU malformace, retardace), Beckwith-Wiedemann sy • •Staging-rozsah tumoru, penetrace přes pouzdro ledviny, postižení lymf. uzliny a cév, ruptura při operaci, peritoneální diseminace, bilaterální tumory, příznivý či nepříznivý histol. typ ( - přítomnost anaplazie, clear cell ca, rhabdoidní tu) •10 let OS 80 % přiznivé typy, anaplastické tu 18-49 %, rhabdoidní tu 28 % • •Léčba- COG, Severní Amerika- operace, CHT, RT III st.(nekompletní resekce, peri či preoperační ruptura, N+ –SIOP, Evropa – neoadjuvantní CHT(snížení rizika ruptury, downstaging), operace, CHT či RT – •Role RT- u nízkých stadií a příznivé histologie se po nefrektomii vynechává • „flank“ irradiation – III st. intermediární a vysoké riziko, II st. vysokého rizika • dávka 14,4 Gy/ 1,8 Gy, vysoké riziko 25,2 Gy/1, 8 Gy, boost reziduum či N+ 10,8 Gy •abdominal irradiation – ruptura, peritoneální rozsev, 10,5-21 Gy/1,5 Gy, kontralaterální ledvina max 12 Gy – nutnost vykrytí •RT plíce 15 Gy/1, 5 Gy, játra, mozek Ozáření dutiny břišní u Wilmsova tumoru technikou VMAT, ochrana solitární ledviny Wilms tu - běžný rozsah v době dg Neuroblastom •nejčastější extrakraniální solidní tumor u dětí, nejčastější tu dětí mladších 1 roku •výskyt median 17 měsíců •vyrůstá z nadledviny, ze spinální ganglií či zadních nerv. kořenů spinální nervů břicha a hrudníku •60 % dětí mladších 1 roku s lokalizovanou nemocí, zatímco 70 % dětí starších 1 roku přichází s diseminovaným onemocněním •dělení na příznivý či nepříznivý histologický typ na základě- věku, množství Schwanových bb, nodulární vs. difusní typ, stupeň diferenciace, mitotický index, cytogenetika-amplifikace N-myc protoonkogenu • •Staging –International Neuroblastoma Risk Group INRG, International Neuroblastoma Staging System INSS(chirurgicko- patologický staging) • •5 letý OS nízké riziko >85%, střední 50-75%, vysoké <50% • •Léčba – nízké riziko – operace, při reziduu, rekurenci CHT, RT pouze v případě masivní hepatomegalie a lokální recidivy po operaci i CHT •- střední riziko - resekce s lymfadenektomií, CHT, přetrvává-li tumor po CHT second look operace, RT při viabilním reziduálním tu •- vysoké riziko - high dose CHT, resekce, HD CHT+autologní transplantace kostní dřeně, RT vždy, následně cis-retinová kys. • •Léčebný objem- předoperační objem po aplikaci CHT+2cm lem, • dávka 21, 6 Gy/1,8 Gy •MIBG SPECT pozitivní mts přetrvávající před transplantací KD-zejm. kostní neuroblastomCT neuroblastomdose Neuroblastom pravé nadledviny, RT lůžka tumoru - ozařované pole barevně, symetrické ozáření obratlových těl k prevenci asymetrického růstu a skoliózy páteře •3 % dětských malignit, v 95 % u dětí mladších 5 let •mutace RB1 tumor supresorového genu • 40 % pacientů má germinální mutaci, 60 % sporadický výskyt •dědičnost AR, avšak při 100% penetraci se chová jako AD •65-80 % unilaterální léze, 20-35 % bilaterální, trilaterální –CNS „midline“ neuroblastické tumory (pinealní, supraselární tumory) •Staging The International Clasification („ABCDE“) •5- letý DFS >90% u intraokulární nemoci, <10% u extraokulárního šíření • •Šíření tumoru – kontinuální (choroidea/sclera/orbita), cestou infiltrace optického nervu do mozkové tkáně, subarachnoidálním prostorem, hematogenně, lymfatickými cestami spojivkou •Léčba: lokální- oční chirurgie, laser, kryoterapie •unilaterální intraokulární léze: RT – pro léze lokalizované na makulu, difusní infiltrace sklery, multifokální léze, dávka 36-46 Gy •Extraokulární léze: RT na oblast orbity •Trilaterální léze: RT tumor, mozek event. kraniospinální osa •BRT – unilaterální léze do 12mm, plaky Co, I, Ir, Ru • Retinoblastom borysek https://www.mou.cz/klinika-radiacni-onkologie/t1384 https://www.youtube.com/watch?v=WbRQcaVqkUQ G:\zitterbartova\OSOBNI\šimonek4.JPG Děkuji za pozornost