Antibiotika v lékařské mikrobiologii
Filip Růžička
Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Přednáška pro PrF
„Válka“ s mikroby
Dekontaminace - fyzikální a chemické vlivy, působení v
zevním prostředí (usmrcení mikrobů -mikrobicidní efekt)
Podpora obranyschopnosti – využívá přirozených
obranných mechanismů makroorganismu
Imunizace
Probiotika, prebiotika
Životní styl
Antimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř
organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a
minimálního vlivu na makroorganismus - počítat se
spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i
mikrobistatický (inhibiční) účinek
Antimikrobiální látky - selektivně působící jedy
Látky působící celkově:
Antiparazitární látky - proti parazitům
Antimykotika - proti kvasinkám a vláknitým houbám
Antivirotika - proti virům
Antituberkulotika - proti mykobakteriím
Antibiotika - proti bakteriím (přírodního původu)
Antibakteriální chemoterapeutika - proti bakteriím
(syntetická)
Látky působící lokálně
Antiseptika - netoxická dezinfekce povrchů těla (vč. ran)
Lokální ATB - používané pro místní aplikaci na povrchy
těla (vč. ran), p.o. ATB, která se
nevstřebávají z GIT
↓ bakteriální rezistence (možnost použít ↑ c)
↓ toxické účinky, dráždivé a senzibilizační účinky
Využívání přírodních ATB látek od pradávna, zejména rostliny. ATB
se našly v mumiích (stopy tetracyklinu), léčba ran ve středověku –
plíseň a pavučiny
Éra chemoterapeutik
1909 Ehrlich syntetizoval salvarsanu Tato éra vrcholí
1932 synteticky vyrobena první skupina sulfonamidů
Chemoterapeutika dosud hojně využívána (sulfonamidy,
chinolony aj.)
Éra antibiotik
1928-1929 Flemingův objev penicilinu.
1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z kultury
Penicillium notatum.
Klinické použití koncem II. světové války
Pojem antibiotikum byl navržen v roce 1942 Waksmanem
Nyní je známo >10 000 antibiotik, z nich je odvozeno
>100000 polysyntetických a syntetických látek. Jen zlomek z
nich se používá v klinické praxi
MIC – minimální inhibiční koncentrace nejmenší
koncentrace inhibující růst bakterií
MBC – minimální baktericidní koncentrace nejmenší
koncentrace usmrcující bakterie
růst Inhibice růstu smrt
růst Inhibice
růstu
smrt
Toxicita pro makroorganizmus
Terapeutické
koncentrace
Primárně bakteriostatická
MIC <<< MBC
(počítá se spoluúčastí
imunitního syst.)
Primárně baktericidní
MIC ≅ MBC
Antibiotika (chemoterapeutika)
Selektivní + netoxické + dostupné
Mechanizmus účinku
- Inhibice syntézy bakteriální stěny: peniciliny, cefalosporiny, glykopept.
- Poškození syntézy cytoplasmatické membrány: peptidy
- Porucha syntézy nukleových kyselin: rifampicin, chinolony
- Kompetitivní inhibice metabolismu: sulfonamidy, trimethoprim
- Inhibice proteosyntézy: aminoglykosidy, makrolidy, tetracykliny,
chloramfenikol, linkosamidy
Typ účinku
Baktericidní - MIC ≅ MBC
Bakteriostatická - MIC <<< MBC (počítá se se spoluúčastí imunitního
sysyt.)
Spektrum účinku - mikroby, na které ATB teoreticky působí
Antibiotika s úzkým spektrem účinku
Antibiotika se širokým spektrem účinku
Podle chemické struktury
Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky
Mutace genu na chromozomu
Extrachromozomálního elementy (plazmid, transpozom) –
snadný přenos
Mechanizmy rezistence:
- Omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky
- Aktivní vypuzení ATB z buňky – efluxní pumpy
- Změna cílové struktury (receptoru) – změna PBP
- Metabolické změny v bakteriální buňce
- Enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika
Zkřížená rezistence - současná rezistence k ATB, která mají
podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus
účinku (oboustranně či jednostranně zkřížená rezistence)
Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky
Primární přirozená rezistence – rezistence všech kmenů
daného druhu, a to bez ohledu na event. předchozí
expozici antibiotiku
(betalaktamová atb nepůsobí na mykoplasmata - vůbec
nemají stěnu)
Sekundární získaná rezistence – rezistence určitého
kmene, vyvolaná obvykle předchozí expozicí antibiotiku
Penicilinový typ (multiple step mutation) - po
dlouhodobém podávání některých antibiotik (penicilinu)
Streptomycinový typ (one step mutation) - rychlý vznik
vysoce rezistentních kmenů (streptomycin, erytromycin,
linkomycin, rifampicin)
ATB základní
ATB první volby
ATB alternativní
ATB rezervní
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Volba ATB ve vztahu k typu a citlivost mikroba
Empirická terapie - ? mikrob i jeho citlivost
→ typ infekce (očekávaný původce, znalost etiologie)
→ místo (komunitní x nozokomiální, cestovní anamnéza),
→ stav pacienta (věk, imunita)
→ aj….
Možno zahájit terapii širokospektrými ATB či kombinací
pokrývající G+ i G- . (zvl. u možných polymikrobiálních infekcí)
Intervenční léčba – schéma postupného používání ATB
Získat odběr před zahájením léčby, je-li to možné!
Cílená terapie – výhodnější
znalost typu a citlivosti mikroba
Někdy lze předvídat citlivost na ATB dle druhu mikroba
(SRPY)
Obvykle je nutno testovat citlivost (stanovení MIC a MBC)
Nejčastější metody testování citlivosti
Kvalitativní
Disková difusní metoda
technická jednoduchost, cenová dostupnost
X
vyšší nároky na standardizaci, kvalitativní hodnocení
Kvantitativní :
Minimální inhibiční koncentrace - nejnižší koncentrace inhibující růst
testovaného mikroba
Minimální baktericidní koncentrace - nejnižší koncentrace schopná
usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu
Diluční metody (agar, bujón)
Mikrodiluční mikrometody
E-test
Difúzní diskový test
Na MH (nebo jiný) agar se tamponem plošně
naočkuje standardní suspenze testovaného mikroba
Aplikace papírových disků napuštěných definovaným
množstvím antibiotika
Antibiotikum difunduje z disku, který je jím napuštěn, agarem. Čím dále od
disku, tím je menší koncentrace antibiotika. V určitém bodě je koncentrace
rovna MIC – to znamená, že antibiotikum přestává být schopno inhibovat
růst dané bakterie.
Léčebná koncentrace neinhiuje růst mikrobů. Růst mikrobů by inhibovala
až vyšší koncentrace. Léčebná koncentrace < MIC. Mikrob je rezistentní,
ledaže zvýšíme koncentraci (to ale může poškodit pacienta)
Léčebná koncentrace spolehlivě inhibuje růst mikrobů. Léčebná
koncentrace > MIC. Mikrob je citlivý na dané antibiotikum
E-testy
Podobné v principu difúznímu diskovému testu
Místo disku se však použije proužek s gradientem ATB - zóna není
kruhová, ale kapkovitá.
Test je kvantitativní - hodnota MIC se odečítá přímo na proužku –
v místě, kde okraj zóny protíná daný proužek
Mikrodiluční test
Atb je v řadě důlků v plastové destičce, koncentrace postupně klesá
Nejnižší koncentrace, která inhibuje růst, představuje hodnotu MIC
Jedna destička se zpravidla použije pro jeden kmen, např. 12
antibiotik, každé v 8 různých koncentracích
Foto: archiv MÚ
Výsledky testování a jejich interpretce
Hraniční koncentrace (breakpoint)
definované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li MIC daného kmene
kategorii citlivý/rezistentní/hraničně citlivý (citlivost závislá na dávce)
Mikrobiologické BP - distribuce citlivosti (rezistence) pro daný
bakteriální druh
Farmakologické BP - farmakologické vlastnosti přípravku
Klinický BP - klinická účinnost
Citlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu; po splnění dalších
kritérií -, bez prokazatelného mechanismu rezistence
!!! citlivost in vitro ne vždy koreluje s citlivostí in vivo
Hraniční citlivost (citlivost závislá na dávce) – riziko léčebného selhání,
přítomen určitý stupeň přirozené nebo získané R → zvýšení dávkování
Rezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké
hladiny přirozené nebo získané rezistence
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Místo a charakter infekce
Závažné infekce – baktericidní ATB
Průnik ATB do místa infekce - bariéry
Vazba na plazmatické bílkoviny (↓ průnik endotelem kap.)
Liposolubilita – průnik přes bariéry (hemato-encefal. bariéra)
i do buněk (intracelulární infekce)
Velikost molekuly - Nízkomolekulární – větší přestup
Způsob vylučování ATB
Biofilmové infekce
Přítomnost ložiska
Intra / extracelulární patogeny
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Vliv stavu pacienta na volbu ATB terapie
Imunitní systém: podílí se na eliminaci infekčního organismu
(zejména u bakteriostatických ATB)
Imunosuprese → baktericidních ATB, vyšší dávkování,
delší doba léčby
Renální či jaterní dysfunkce - kumulace ATB
Špatná perfuse: diabetici - ↓ cirkulace DK - ↓ ATB - obtížná
léčba bérc. vředů
Věk: novorozenci (↓ ren. a hep.eliminace) – ↑citlivost na tox.
účinky (CMP, SAM)
do 8 let – ne tetracykliny (růst kostí, zuby).
Těhotenství a laktace: !!! ATB prostupující placentou a do
mléka
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Pacient
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Hypersenzitivita (Alergické reakce)
Pestré klinické projevy (urtika, kožní exantémy, kontaktní
dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém,
sérová nemoc, anafylaktický šok).
Biologické účinky antibiotik
Vliv na přirozenou bakteriální mikroflóru
Širokospektrá antibiotika, příp. ATB účinná na anaeroby
→ superinfekce (kandidy, pseudomonády, MRSA,
C. difficile - pseudomembr. colitis aj.)
→ dysmikrobie GIT (dyspepsie, hypovitaminóza k),
vagina, DÚ
Přímá toxicita
Lokální dráždění - bolestivá aplikace - i.m., tromboflebitis - i.v.,
GIT potíže - p.o.
Nefrotoxicita - selhání ledvin
(aminoglykosidy, petidy, glykopeptidy)
Hepatotoxicita
(oxa., kotrimoxazol, makrolidy,rifa., tetracykl., nitrofurantoin)
Hematotoxické účinky - poškození krvetvorby (aplastická
anémie, agranulocytóza), hemolytické anémie (CMP)
Ototoxicita (aminoglykosidy)
Neurotoxicita - neuromuskulární blokáda či neuropatie
(vysoké dávky PNC, glykopeptidy, peptidy, nitrofurantoin)
Porucha kostního a zubního vývoje (tetracykliny)
aj.
Teratogenní účinky
Správná volba antimikrobiální látky
1) Typ mikroorganismu a jeho citlivost k ATB
2) Místo a charakter infekce
3) Stav pacienta
4) Bezpečnost ATB
5) Dostupnost ATB (náklady na léčbu)
Doba léčby
jednorázová (kapavka)
7-14 dní-bežné infekce (DC, UG)
dlhodobá (až měsíce)– TBC, IE, abscesy, granulomy,
osteomyelitidy, komplikované inf….
Velikost dávky a cesta podání
Racionální dávkování je založeno zejména na
Farmakodynamice (vztah koncentrace k antimikrobiálnímu
účinku)
Farmakokinetice (absorpce, distribuce, eliminace)
Koncentračně/časově-dependentním účinku
Post-ATB efektu
Koncentračně-dependentní účinek
(aminoglykosidy, fluorochinolony)
Zvýšení koncentrace ATB (4 – 64 x MIC) výrazně zvýší
baktericidní efekt ATB
Aplikace méně často ve formě bolusu → vysoká hladina rychlé
hubení bakterií
Koncentračně-independentní - časově-dependentní účinek
(β-Iaktamy, glykopeptidy, makrolidy, linkosamidy)
zvýšení koncentrace ATB neovlivní účinek – dosáhnout MIC v
krvi po co nejdelší dobu (procentem času, kdy koncentrace
v krvi zůstává nad MIC, např. u PNC min. 60 – 70)
Post-antibiotický effekt (PAE)
Účinek ATB na mikroba, který přetrvává po poklesu hladiny
ATB pod MIC.
Doba, která je třeba, aby kultura (po přenesení z média s ATB
do média bez ATB) dosáhla logaritmické fáze růstu
U ATB s dlouhým PAE (β-laktamy, aminoglykosidy,
fluorochinolony), > několik hodin, lze prodloužit intervaly
podávání
Způsob podání
p.o. - mírnější infekce, nehospitalizovaní,
socio -ekonomické výhody
Parenterálně – látky špatně vstřebatelné z GIT, léčba
závažných infekcí
i.v. – razantní -na začátek, potom na p.o.
i.m. , aj.
Lokální - ↑ koncentrace, možnost použít i tox. ATB
rány, kůže, selektivní dekolonizace GIT ….
Kombinace ATB
Jen ve vybraných případech
(monoterapie je mnohdy racionálnější)
Rozšíření spektra ATB terapie (často u empirické terapie či
smíšených infekcích)
Prevence vzniku rezistence
Zvýšení účinku (synergie)
sekvenční blokáda - současnou inhibicí po sobě jdoucích
metabolických pochodů (kotrimoxazol)
inhibice enzymatické inaktivace (inhibitory β-laktamáz)
zvýšení průniku antibiotika do bakterie (β-laktam +AMG)
Vhodné a osvědčené kombinace
Synt. buněčné stěny (β-laktamy) + cidní účinek na metabolismus (aminoglykosidy)
Synt. buěčné stěny (β-laktamy) + účinek na buněčnou membránu (polypeptidy)
Synt. buněčné stěny (β-laktamy) + DNA replikace (chinolony)
Zásah na různých místech metabolismu (linkosamidy + aminoglykosidy)
Zásah na různých místech syntézy buněčné stěny (β-laktamy + glykopeptidy)
!!! Nevhodné kombinace
Bakteriostatická + cidní poškozující buň. stěnu (β-laktamy)
Antibiotika které silně indukují β-laktamázy (imipenem, cefoxitin, ampicilin)
Kombinace toxických preparátů (aminoglykosidy / glykopeptidy / polypeptidy)
Profylaktické podávání ATB
pouze tam, kde přínos je větší než - riziko vzniku rezistence či
superinfekce
Prevence streptokokové infekce u pac. s revmatickou
srdeční chorobou
Rizikoví pacienti s implantátem (chlopeň) – redukce
bakteriémie např. při. extrakci zubu
Prevence TBC, antrax aj., kteří se s inf. agens setkali
Léčba před některými chirurgickými zákroky (např. GIT,
náhrada kloubu, UG)
Monitorování antimikrobiální terapie
Sledování klinického stavu nemocného
Monitorování plazmatických hladin ATB
u ATB se závislostí mezi plazmatickými
koncentracemi a terapeutickými nebo toxickými úč.
ATB s úzkým terapeutickým oknem
↓ interval účinnou – toxickou koncentrací (AMG)
Rizikoví pacienti (děti)
Kultivační vyšetření + vyšetření citlivosti
„Antibiotická politika“ a ATB střediska
ATB střediska - zřizována při velkých nemocnicích.
Brání nadužívání ATB a zneužívání širokospektrých
antibiotik (↓ selekčního tlaku – ↓ rezistence)
„Volná“ ATB - lékaři předepisují volně
„Vázaná“ ATB - nutno schvalovat ATB střediskem
Poradenská činnost
Monitorování rezistencí
β-laktamová antibiotika
Peniciliny
Cefalosporiny
Karbapenemy
Monobaktamy
β-laktamová antibiotika
účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují
peptidoglykanovou stěnu - blok transpeptidázy „penicillin
binding proteins“ (PBP) → inhibice synt. buněčné stěny
(autolýza > syntéza stěny)
Baktericidní účinek, ale jen na rostoucí bakterie
Minimální toxicita (CNS) a dobrá snášenlivost
X
Relativně častý výskyt různých forem alergie (cca 5 %)
ŠS PNC – biologický efekt - pseudomembranozní kolitida
Hlavní mechanizmy rezistence k β-laktamům
Produkce β-laktamáz – enzymů degradujících
ATB
Strukturální změna PBP – snížení afinity
(S. pneumoniae, H. influenzae)
Jiný typ PBP – neváže PNC (MRSA)
Snížená propustnost vnější membrány (G-) - snížení
počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií
Efluxní pumpy- transportmní mechanismy zodpovědné za
eliminaci z bakteriální buňky
Nepřítomnost peptidoglykanové stěny (např.
mykoplazmata, L formy) či zástava její syntézy a
autolýzy (metabolicky inaktivní bakterie)
β-laktamázy
Metalo- β- laktamázy (MBL)
Zejm. u Psae (i u enterobakterií)
Hydrolyzují PNC, CEF a karbapenemy.
Monobaktamy (aztreonam) nejsou
hydrolyzovány.
Karbapenemázy – KPC (Klebsiella
Producing Carbapenemase)
Cefalosporinázy (Amp C) - chromozomálně kódované
Hydrolyzují PNC, většinu CEF (mimo cefepim) a
monobaktamy.
Účinné karbapenemy a cefepim.
Plasmidově kódované
ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) (odvozené od
TEM, SHV, CTX-M a OXA). - hydrolyzují PNC, CEF všech
generací a monobaktamy. Účinné karbapenemy.
3.g. Cefalosporinů u Klpn (ČR 2008– 48,1 %) Karbapenemy u Psea ( v ČR < 1%)
Průkaz produkce běžných β -laktamáz
Používá se tam, kde výsledek difusního diskového testu, popř. ani
mikrodilučního testu není spolehlivý
Zejména se to týká - neisserií (penicilin), Moraxella catarrhalis (ampicilin)
Haemophilus influenzae (ampicilin)
Průkaz produkce širokospektrých β -laktamáz
inhibitor betalaktamázy (např. kyselina klavulanová) svůj účinek, i když není
dle dostupných údajů dostatečný pro léčbu in vivo. Lze ho však využít pro
diagnostiku.
Testu synergismu - využívá difúze klavulanové kyseliny od disku
obsahujícího ko-amoxicilin (tj. amoxicilin plus právě kyselinu
klavulanovou)
Činí-li rozdíl mezi zónami kolem
disků cefotaximu bez inhibitoru :
cefotaximu s klavulanátem s ním více
než pět milimetrů, je kmen
považován za producenta
(širokospektré) b-laktamázy. Totéž
platí pro ceftazitim.
Test je založen na porovnání účinku téhož antibiotika
(cefotaximu, ceftazitimu) bez pomoci kyseliny klavulanové
a s pomocí této látky
Penicilinová antibiotika
Základem je kys. 6-aminopenicilanová
Nejpoužívanější antibiotika
- baktericidní
- rychlý nástup účinku
- krátký postantibiotický efekt
- netoxická
Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk
téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie).
Liší se mezi sebou stabilitou v žaludečním prostředí a
citlivostí na degradující enzymy a antimikrobiálním
spektrem
- úzkospektré - klasické PNC, antistafylokokové PNC
- širokospektré - ampicilin, amoxicilin
Základní (přirozené) PNC
Citlivé k účinku β-laktamáz
Spektrum: lékem volby v léčbě infekcí způsobených
pneumokoky a β-hemolytickými streptokoky (A/B),
neisseriemi (meningogoky, gonokoky), Treponema
pallidum, některé borrelie, Corynebacterium difterie,
Bacillus anthracis. Citlivé jsou i některé anaeroby
(klostridia, aktinomycety)
Acidolabilní –podávají se parenterálně
Benzylpenicilin (Penicilin G)- (i.v. po 4 hod)
Prokain-penicilin G – (i.m. po 24 hod)
BenzathinPNC (PENDEPON) – depotní preparát –
suspenze (i.m. 1x 21 dnů – doléčování)
Acidostabilní PNC- podávají se per os
Fenoxymethylpenicilin (PENICILIN V)
Benzathin-fenoxymethylpenicilin (OSPEN) (6 - 8 h)
Penamecilin (PENCLEN)
PNC stabilní vůči stafylokokové penicilináze
lék volby u stafylokokových infekcí
Oxacilin (PROSTAPHYLIN) – ( jen inj.)
Methicilin – není v ČR k dispozici
!!! MRSA – methicilin rezistentní S. aureus
Změna PBP – rezistence ke všem β-laktamům.
Často sdružená s rezistencí k jiným ATB
(EARSS Annual Report 2007)
Širokospektré PNC
Rozšířený účinek na G – bakterie
Citlivé k β-laktamázám - kombinace s inhibitorem βlaktamáz
(např. s klavulanovou kys. či sulbaktamem)
Aminopeniciliny - ampicilin, amoxicilin
Široké spektrum vč. některých entrobakterií, hemofilů, entrokoků aj.
(inf. UG, DC aj.)
Ureidopeniciliny – piperacilin (jen s inhibitorem βlaktamáz
tazobaktamem - TAZOCIN) jen i.v.
Širokospektré G+ i G- i PSAE
Karboxypeniciliny – ticarcilin (jen s inhibitorem β-laktamáz
klavuanovou kys. - TIMENTIN) Širokospektré, účinné i na
pseudomonády
Peniciliny potencované inhibitory β-laktamáz
Ochrana před některými typy β-laktamáz
→ rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující
penicilinázu
Kyselina klavulanová
(+ amoxicilin = AUGMENTIN)
Sulbaktam (+ampicilin = UNASYN)
Tazobaktam (+piperacilin = TAZOCIN)
Cefalosporiny
kyselina 7-aminocefalosporanová –
produkty Cephalosporium sp.
+ semisyntetické a syntetické deriváty
Může být zkřížená rezistence s PNC
Může být zkřížená alergie s peniciliny (7-20 %)
Čtyři generace cefalosporinů – liší se zejm. spektrem
Dělení cefalosporinů a spektrum účinku
I. generace – vyšší účinnost zejména na G+
bakterie (Stau, Srpy),méně na G- (neisserie,
Esco, Klpn)
II. generace - vyrovnané spektrum, účinnost na
G + (Stau, Srpy), a některé G- bakterie (Esco,
Klpn…)
III. generace - účinnost především na G- (některé i
na Psae), méně na G+ (Stau)
G-
G+
IV. generace: relativně vyrovnané spektrum, účinnost zejm. na
G- i Psae a na producenty některých betalaktamáz (AMP C)
a na G+ (Stau)
Primární rezistence: enterokoky
I. generace – relativně úzké spektrum - působí na G+ koky (vyjma
enterokoky a MRSA) a slabě na některé G- (část enterobaktérií,
neisserie) (uplatnění v chir. i v profylaxi, DC inf., UG inf., inf.
měkkých tkání)
Perorální - cefadroxil (DURACEF),
cefalexin(CEFACLEN)
Injekční - cefazolin (KEFZOL) chirurgická profylaxe
I. - II. generace - cefaclor (CECLOR) (p.o.)
II. generace - vyšší stabilita k beta-laktamázámspektrum rozšířeno na
některé G- tyčky a hemofily (vyjma pseudomonád), příp. anaeroby
(uplatnění v chir. i v profylaxi, DC inf., UG inf., inf. měkkých tkání)
Injekční - cefuroxim (ZINACEF)
- cefoxitin (MEFOXIN) + anaeroby
Perorální - cefuroxim axetil (ZINNAT)
Cefalosporiny III. generace
- odolné k β-laktamázám (ne AMPC a ESBL), rezervní ATB závažné
infekce (zejména nozokomiální)
Cefotaxim (CLAFORAN) spektrum především G- , určitá
účinnost i na G+ (stafylokoky, pneumokoky), borrelie
Dobrý průnik do CNS
Ceftriaxon (ROCEPHIN, LENDACIN) podobný jako
cefotaxim
Protipseudomonádové cef. III.g.
Ceftazidim (FORTUM) více na G- i na PSAE (pro těžké NI)
méně na G+
Cefoperazon (CEFOBID) + sulbaktam (SULPERAZON)
působí na G- i PSAE a částečně i G+
IV. generace cefalosporinů
Léčba závažných smíšených infekcí u nemocných s jiným
těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie).
Spektrum: na G- bakterie včetně Psae a bakterií rezistentních
k III. generaci CEF (některé betalaktamázy - AMP C), na
rozdíl od III.g vyšší efekt i na G+ (hl. stafylokoky)
parenterální – cefpirom (CEFROM), cefepim (MAXIPIM)
Jiná betalaktamová antibiotika
Karbapenemy - odolné k většině β-laktamáz, pokrývají
téměř celé spektrum bakterií, vč. anaerobů (vyjma intracel.
bakterií, MRSA, VRE, S.maltophilia…).
Rezervní léky pro léčbu těžkých, polymikrobiláních nebo
multirezistentních infekcí. Jen injekční formy.
Imipenem+cilastatin (kompet. inhib. ren. dehydropeptidázy) (Tienam) - G+ i
G- včetně kmenů ESBL a AMP C a většina Psae, anaeroby
Meropenem (MERONEM)
podobné spektrum jako IMI - ↓ G+, ↑↑↑Psae
Ertapenem (Invanz)
podobné spektrum jako MEM, ↓↓ Psae a GNFB a na
enterokoky
Monobaktamy
Odolné k většině β-laktamáz G- bakterií. Rezervní léky
pro léčbu těžkých G- nebo multirezistentních infekcí.
Nepůsobí však na G+ a na anaeroby.
Jen injekční formy.
Aztreonam (AZACTAM) - využití spíše v kombinacích s
jinými atb skupinami s účinkem na G+
Aminoglykosidy
Blok proteosyntézy (interference s vazbou formylmethionyl tRNA na 30S
podj. Ribozomu → blok iniciačního komplexu) - baktericidní při vyšší dávce
↑ PAE (PostAntibiotický Efekt) – aplikace 1x denně
Nevstřebávají se z GIT – jen parenterální aplikace
Spektrum: G- infekce (entrobakterie, pseudomonády; včetně kmenů
produkujících beta-laktamázy), stafylokoky (vč. MRSA)
Nepůsobí na anaeroby (vstup do buňky aktivní transport přes vnitřní část
membrány, závislém na O2 ) a omezeně na streptokoky či entrokoky
Synergické kombinace: aminopeniciliny,cefalosporiny, linkosamidy,
(chinolony)
Hlavní indikace: septické stavy a infekce DCD (v kombinaci),
těžké uroinfekce (pyelonefritidy), ortopedické a chirurgické inf.
Značná toxicita: nefrotoxicita (renální tubuly)
ototoxicita (vláskové bb.)
Vhodné monitorování hladin (účinek i toxicita – korelace s plazmatickou
koncentrací
Aminoglykosidy s vymezenou indikací:
Streptomycin – antiTBC, brucelóza, tularémie mor….
Kamanycin či neomycin – toxické – jen lokální podání
Spektinomycin – (statický)- N. gonorrhoeae (kapavka)
Silně účinné novější AG:
Gentamicin a Tobramycin – G+ i G-, stafylokoky)
Netilmicin – podobné spektrum, nižší tox.
Amikacin - (AMIKIN) – širší spektrum, vč. vysoce rezist. G(pseudomonády),
mykobakteria
Isepamicin
Pozn.:
Streptomyces sp., Actinomyces sp.
Micromonospora purpurea (gentamicin)
Amfenikoly (Chloramfenikol)
(Streptomyces venezuelae)
Inhibice proteosyntézy – vazba na 50S podj. ribozomu
→ blok peptidyltransferázy - bakteriostatický
Širokospektrý: G+ i G-, anaeroby, intracelulární mikroorg.
(mykoplazmata, chlamydie, ricketsie)
Dobrý průnik do buněk, tkání, abscesů, prostup do CNS
Indikace: bakteriální meningitida (meningogkok, pneumokok),
salmonelly (břišní tyfus a paratyfus), anaerobní
nebo smíšené infekce, CNS (absces), závažné
invazivní hemofilové infekce
↑↑↑ toxicita:
Hematotoxicita - myelosuprese (závislá na dávce a délce
podávání); aplastická anémie (irreversibilní, nezávisí na dávce imunotoxický
mechanismus, predispozice)
„ Gray baby syndrom“
Tetracykliny
Blok proteosyntézy
(blok vazky aminoacyl-tRNA) – bakteriostatický
Široké spektrum: G+ i G-, spirochety, někteří prvoci
(toxoplazma, plazmodia, babesie), intracel. patogeny (mykopl.,
chlamydie, ricketsie …)
Vstřebatelné z GIT – na lačno (>1,5 h), ne mléko a antacida
(Ca2+, Al3+…)
Nežádoucí účinky:
GIT: nauzea, zvracení,
hepatotoxicita, fotosensibilisace,
ukládání tetracyklinů do kostí a do zubů
Indikace: lék volby u inf. způsobených mykopl.,ureaplazmaty,
chlamydiemi, ricketsiemi (atypické pneumonie, inf.
UG), borreliemi. Brucelózy, tularémie, listerióza.
Inf. žluč. cest. ……
I. generace:
Tetracyklin (4 x denně)
II. generace: farmakologicky výhodnější
Doxycyklin (DEOXYMYKOIN, DOXYBENE….)
↑ poločas (2 x denně)
Minocyklin (1x denně)
MAKROLIDY (Streptomyces erythreus )
Blok proteosyntézy na 50S
(brání uvolnění tRNA) - bakteriostatické
Široké spektrum: G+ (stafylokoky, streptokoky),
brucely, bordately, hemofily, treponemy
kampylobaktery a helikobaktery
prvoci (entameby, lamblie, toxoplazmy)
intracel. parazité (legionelly, mykoplasmata, chlamydie,
ricketsie)
Podání P.O.
Dobrý průnik do tkání (mimo CNS)
Nežádoucí účinky:
GIT (nauzea a zvracení), hepatotoxicita, alergie
1.generace – ↓ poločas (3-4 x d), GIT problémy
Erytromycin (EMU-V, ERTHROCIN)
Spiramycin (ROVAMYCIN) - toxoplazmóza
Oleandomycin, Josamycin
2. generace - lepší snášenlivost, ↑ poločas, ↓ toxicita, širší
spektrum
Klaritromycin (KLACID) 2 x d
Roxitromycin (RULID) 3 x d
Azalidy - Azitromycin (SUMAMED, AZITHROX) 1 x d (3 dávky)
Indikace:
Inf HDC i DCD (chlamydie, mykopl., staf., strp, legionářská
nemoc), náhrada za penicilin u streptokoků
brucelóza, pertusse, hemofily, difterie, listerióza, borrelióza
kampylobaktery a helikobaktery ( s inhib. protonové pumpy)
prvoci (entameby, lamblie, toxoplazmy)
ATB příbuzná makrolidům
Streptograminy
Qinpristin/dalfopristin (SYNERCID) - směs (30:70) i.v.
Indikace: G+ (VRE, MRSA)
Oxazolidinony
Linezolid (ZYVOXID)
Indikace: G+ (VRE, MRSA, PNC-rezistetntní
streptokoky)
Linkosamidy (Streptomyces lincolnensis)
Blok proteosyntézy (jak makrolidy)- primárně bakteriostatické
Linkomycin
Klindamycin (DALACIN) (vyšší aktivita na anaeroby)
Spektrum: G+, zejm. stafylokoky, (streptokoky) , anaeroby.
Dobrý průnik do kostí , šlach a kloubů.
Indikace: osteomyelitidy, stafylokokové infekce, infekce
anaerobní (nitrobřišní anaerobní infekce).
Nežádoucí účinky: pseudomembranosní kolitida (C. difficile),
hepatototoxicita, aj…...
Rezistence MLSB: alterace vazebného místa (metylace rRNA)
. → resistence k makrolidům, linkosamidům a streptrograminuB
Glykopepetidy (Streptomyces orientalis)
Inhibice syntézy buněčné stěny - baktericidní
Vankomycin (VANCOCIN)
Teikoplanin (TARGOCID)
Spektrum: rezervní atb; G+ - stafylokoky (i MRSA),
streptokoky, enterokoky, C. difficile
Nevstřebává se z GIT (celková tp. inj., p.o. – inf. GIT C. difficile)
Nežádoucí účinky: nefro, ototoxické, syndrom „rudého muže“
Rezistence: VRE - vankomycin-rezistentní enterokoky
Polypeptidy
Poškození cytoplazmatické membrány - baktericidní
↑ toxicita (nefrotoxicita)
POLYMYXINY (Bacillus polymyxa) - kationický detergent
Spektrum: G- tyčinky včetně pseudomonád
Colistin (polymyxin E) – I.V., lokálně (0 resorbce z GIT)
Polymyxin B - ↑ toxicita → jen lokální použití
BACITRACIN (Bacillus subtilis)
Spektrum: G+ bakterie včetně MRSA
↑ toxicita → jen lokální použití
→ kombinace s neomycinem
(FRAMYKOIN, PAMYCON)
Ansamyciny (Streptomyces mediterranei )
Inhibice syntézy m-RNA (inhib. bakteriální
DNA-dependentní RNA polymerázy)
→ baktericidní
Rifampicin
Rifabutin (↑ na mykobakteria)
Rifamixin (nevstřebatelná forma) – p.o., lokálně v masti
Spektrum: Širokospektrý účinek G+ i G-, mykobakteria,
intracelulární mikroby (chlamydie,
mykoplazmata, rickettie, legionely)
P.O. , I.V. i lokální formy, průnik do CNS
Nízká toxicita (hepatotox.), moč a další sekrety oranžové
Rezistence: změny afinity polymerázy či pokles vstupu
proti rezistenci – vždy v kombinaci !
Chinolony / fluorochinolony
(chemoterpautika)
inhibice bakteriální gyrázy (topoisomeráza II a IV)
– baktericidní („concentration-dependent killing“), ↑PAE
Široké spektrum: G- (enterobakterie, pseudomonády, H.
influenzae). III. g. i mykobakterie, intracel. parazité
(legionelly, mykoplasmata, chlamydie, ricketsie) a proti
některým G+. U IV g. - anaeroby.
Podání P.O. i I.V. (inkompatibilita s b-laktamy) dobrá
biologická dostupnost
Nežádoucí účinky: ↓ toxicita (hepatotox.), relativní KI v
dětském věku poškození kloubních chrupavek,
možnost superinfekce GIT
Rezistence je v různém stupni zkřížená s ostatními
chinolony (Mutace DNA gyrasy)
1.generace
Kyselina nalidixová a oxolinová - úzké spektrum: G- ,
infekce UG, nedostupné v ČR.
2. generace
Norfloxacin (NOLICIN)
Spektrum: G - (enterobakterie), a některé G+
Indikace: infekce UG (vč. kapavky)
3. generace
Ciprofloxacin (CIPLOX)
Spektrum: G - (včetně pseudomonád), intracel. parazité,
mykobakteria, a některé G+ (ne pneumokoky, MRSA)
Indikace: infekce UG, inf. DC, systémové bakteriální inf.,
profylaxe a léčba antraxu, GIT (s./s./camp.)
Pefloxacin (ABAKTAL), Ofloxacin (OFLOXIN), Levofloxacin
(TAVANIC)
4. generace
Moxifloxacin (AVELOX), prulifloxacin (UNIDROX)
Spektrum: široké multirezist. mikroorg. (vč. streptokoků)
a anaerobů
Antagonisté kyseliny listové
Sulfonamidy
podobné kyselině p-aminobenzoové (PABA) – kompetitivní
inhibitor (folát: bakterie syntetizují X lidé z potravy)
Inhibitory dihydrofolát reduktázy - inhibice bakteriální >>> savčí
trimetoprim
pyrimethamin
Pteridine precursor + p-Aminobenzoic acid
(PABA)
Amino acid
synthesis
Purine
synthesis
Thymidine
synthesis
Microorganisms Humans and microorganisms
H2N
H2N
COOH
S
O
O
Sulfonamidy Trimethoprim
Folic acid
Glutamate
Tetrahydrofolic
acid
Dihydro-
pteroate
synthetase
Dihydro-
folate
reductase
2 NADPH
+ 2 H+ 2 NADPH
NH2
(Lippincott´s Pharmacology, 2006)
Sulfonamidy (chemoterapeutika) - ↓ používání
Kompetitivní inhibice PABA →
inhibice syntézy kys. listové → inhibice syntézy NK
baktericidní
Krátce působící (absorpce z GIT)
Sulfadiazin + pyrimethamin = léčby toxoplasmózy
Sulfamethoxazol + trimetoprim = cotrimoxazol
Dlouze působící (absorpce z GIT) - Sulfamethopyrazin
↓ absorbce z GIT - Sulfasalazin (m. Crohn či ulcer. kolitida).
Lokální - Sulfathiazol
Spektrum: některé G+ a G- bakterie (inf. UG), chlam., nokardie
Nežádoucí účinky: nefrotoxické (v kyselém pH precipitují –
krystalurie), alergie, hematopoetické poruchy(hemolytická
anemie, Granulocytopenie, thrombocytopenie )
Častá rezistence (změna enz., mutace-↑ PABA, inaktivace)
Trimetoprim - účinnější než SA
Užíván samotný u akutních infekcí moč. traktu.
Nežádoucí účinky - deficit folátu (↓ hemopoéza)
+ sulfmethoxazol (5:1) = synergie,
možnost užít ↓ dávky, ↓ NÚ, ↓ resistence
Cotrimoxazol (BISEPTOL)- baktericidní
Širokospektrý účinek: G+ i G- (vč. pseudomonád)…
Indikace: inf. DC, UG, nokardióza,
Pneumocystis jirovecii
Nežádoucí účinky: nefrotox., ↓ hemopoéza
Nitrofurany (chemoterapeutika)
Blok proteosyntézy i poškození DNA - bakteriostatické
Nitrofurnatoin (FURANTOIN) (vyšší aktivita na anaeroby)
Indikace: inf. močových cest G- (entrobakterie) i G+ koky
↑ nežádoucí účinky: GIT, pneumonitis , neurotox,
hemolytická anemie, alergie
Nitroimidazoly
Účinek: ? redukce nitroskupiny na tox. metabolity -
baktericidní
Indikace: léčba anaerobních a smíšených infekcí a C.difficile
antiparazitární účinek (Trichomonas vaginalis a
Entamoeba)
Metronidazol (METRONIDAZOL, EFLORAN)
Ornidazol (AVRAZOR)
Ostatní chemoterapeutika
Dapson - inhibice NK (jako sulfonamidy) -
bakteriostatický
Indikace: M. leprae, Pneumocystis carinii, babesie,
plazmodia
Antituberkulotika
Izoniazid - inhibice syntézy buněčné stěny (↓ kys. mykolové)
bakteriostatický - cidní
Pyzazinamid - baktericidní
Ethambutol - inhibice tvorby RNA –bakteriostatický
Terapie TBC
dlouhodobá (min. 6-12 měs)
vždy v kombinaci spolu s ATB (rifampicin, streptomycin,
kanamycin, amikacin, ofloxacin aj….)
↓ rezistence, synergie, zasažení všech mykobakterií
(intra i extracel.)
AntiTBC
První řada (Nižší toxicita, vysoká aktivita):
rifampicin, isoniazid, ethambutol, streptomycin,
pyrazinamid
Druhá řada (nižší účinnost, vyšší toxicita):
PAS, kanamycin, cykloserin, viomycin, amikacin