Diabetes mellitus ■ Úplavice cukrová - heterogenní onemocnění ^ působení inzulínu ~ nedostatečná sekrece ~ chybějící odpověď buněk periferních tkání Metabolismus glukosy ■ ze střeva jako Glc ■=> játra ■=> 50 % ■=> glykogen 45 % ■=> prochází do krve 5 % ■=> oxidace v pentosovém cyklu ■=> NADPH při nadbytku syntéza TAG ■ ostatní cukry konvertovány na Glc v játrech ■ glukoneogeneze - hl. játra (90%), ledviny (10 %) <=■ AA, glycerol, laktát, pyruvát ■ výstup z jater cca 200-300 g glc ■=> rovno je dána produkcí a clearancí v perifériích <> 4.5-5.2 mmol/I Insulin (5733 kDa) ■ ve formě proinsulinu uložen v ß-granulich ■ koncentrace ovlivněna aktuální sekrecí ne přímo syntézou ■ hl. impuls - glc, aa, MK, GI hormony ■ poločas života 5-10 min. Glc transportéry ■ usnadněná difúze zprostředkovaná glc. přenašeči - 5 typů <^ různé tkáně různé kombinace ■ GLUT 1 a 3 - na povrchu buňky (na inzulínu nezávislé) Ery pouze GLUT 1 v CNS GLUT 3 - nízká Km pro glukosu ■ GLUT 4 - v cytoplasmě insulin ■=> membrána ( laktosa ■ prominentní zdroj energie pro CNS (aerobní glykolýza) ■=> C02 ■ zdroj glycerol-P pro TAG v tukové tkáni ■ zdroj energie pro svaly (aerobní glykolýza, syntéza svalového glykogenu - omezená kapacita) Insulin Metabolismus sacharidů: 1. zvýšený vstup do buněk periferních tkání 2. stimulace dalšího využití glc stimulace glykogeneze , inhibice glykogenolýzy aktivace glykolýzy 3. snížení výstupu glc z jater inhibice klíčových enzymů glukoneogeneze snižování zdroje hlavních substrátů glukoneogeneze (podporuje využití AA v periferních tkáních) Insulin Metabolismus tuků: 1. podporuje tvorbu zásob nadbytečného paliva ve formě TAG (játra i tuková tkán) játra - stimulace syntézy FA, tvorba VLDL a jejich exkrece do plasmy tuková tkáň - stimulace LPL, stimulace syntézy FA a syntézy TAG 2. inhibice lipolyzy (inhibice hormon-senzitivní lipasy v játrech a tukové tkáni) Metabolismus proteinů: anabolický efekt (viditelný především v játrech a svalecn - významný, ve svalech je 40 % tělesných bílkovin) 1. aktivace aktivního transportu AA do svalů - více AA je k dispozici k výstavbe proteinů 2. aktivace proteosyntézy 3. silně inhibuje proteolýzu (stejný účinek v játrech , navíc ad bod 3) metabolismu sacharidů ^snižování zdrojů glukoneogeneze Společné principy působení insulinu: • syntéza zásobních látek • podporuje využití glc v periferních tkáních pro produkci energie » inhibice glukoneogeneze v játrech____________________ Glukagon (29 AA) ■ víceméně opoziční efekt k insulinu (vyjma AA) i. stimulace glykogenolýzy a glukoneogeneze 2. stimulace lipolýzy a ketogeneze v játrech 3. potenciální proteolýza (podporuje transport AA do jater pro glukoneogenezi) ■ důležitý poměr I/G ■ po jídle až 30 ■ ráno po nočním hladovění 2 ■ po hladovění 1-2 dny < 0.5 Faktory ovlivňující sekreci insulinu a glukagonu INSULIN GLUKAGON stimulace inhibice stimulace inhibice tglc adrenalin i glc mastné kyseliny aminokyseliny noradrenalin aminokyseliny somatostatin mastné kyseliny somatostatin adrenalin insulin GI hormony noradrenalin glukagon KETOGENEZE 2acetyl-0>A------=^-- acetacetylCoA -~N—» 3HMG-CoA CoA AcCoA CoA NAD NADH + Q-r^ KC Metabolismus Glc se zřetelem k DM c H i tuliová j TAG 1 v "K J lectsirr/ j \ \ 1 hypothalamus ľ' "L í] : KC j J «uwn , ■ XX glc / J* T T / pyr-------iAcCoA------1 \ - lKC 1/ J~ |-6- F 3lc Metabolický obrat živin za hladovění • Glukoneogeneze v játrech postupně klesá • Substráty pro glukoneogenezi se nemění (laktát, AK, glycerol) • Podíl Ery na spotřebě Glc zůstává stejný (36 g/d), což při dlouhodobém hladovění může činit až 45 % z produkce Glc • Rozsah lipolyzy v tukové tkáni zůstává zhruba stejný • Produkce ketolátek také je zhruba stejná (acidóza) • Svaly přestávají využívat ketolátky • Mozek se postupně adaptuje na ketolátky Zdroje glukosy v pěti fázích hladovění Charakteristika I Časový interval5 0-4 hod II 4-16 hod III 16-30 hod IV V 2-24 dnů nad 24 dnů P8vod Glc v krvi potrava glykogenr glukoneogeneze glukoneogeneze glykogenr glukoneogeneze glukoneogeneze Využití Glc Energie pro CNS všechny tkáně* všechny tkáně* všechny tkáně* omezeně sval málo sval CNS, Ery, ledviny málo svaly Ery, ledviny omezeně CNS Glc, ketolátky ketolátky, Glc a Čas 0 = čas hlavního jídla (např. oběd). h Kromě jater. c Výhradně jaterní glykogen. Diabetes mellitus ■ IDDM ■ NIDDM ■těhotenský (gestační) diabetes ■ostatní (endokrinní, zánětlivé, podávání leků,... diabetické komplikace krátkodobé ■ Hyperglykemie (glykosurie, díky osmotickému efektu zvýšená exkrece vody - polyurie, dehydratace) ■ Ketoacidosa +ketonurie, berou sebou ionty Na a K, což vede k narušené rovnováze elektrolytů dlouhodobé m dlouhodobé <= GLYKACE PROTEINŮ ■ diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie, angiopatie ■ => k nejčastějším a nejzávažnějším komplikacím patří diabetická noha (15 % diabetiků) glykace proteinů - fruktosaminy H O V 1 H—C—OH R-NH2 H20 V s. VNR 1 H—C—OH NHR H,CX 1 " 1 R 1 R R KETIMIN ■ cévní endotel, myelinove obaly nervových vláken, glomerulární membrána, retiny, ... ■ Hb - diagnostika o AGEs mikroalbuminurie (30 - 130 mg/ml) genetické vlivy __> inzulínová rezistence Zevní vlivy >přejídánía obezita >psychický stres >nedostatek fyzické aktivity > kouřen í >některá láky_____________ hyperinzulinémie porucha tolerance glukosy, NIDDM dyslipoproteinémie TAGt HDL-Choli LDLt hypertenze hyperurikémie mikroalbuminurie změna složení mastných kyselin v lipidech ATHERosklerosa