Protinádorová imunita Jiří Jelínek Imunitní systém vs. nádor limunitní systém je poslední přirozený nástroj organismu jak eliminovat vlastní buňky které se vymkly kontrole l ldo boje proti nádorovým buňkám je zapojena většina jeho likvidačních mechamismů Rozpoznání nádorové buňky lgenetická podstata vzniku nádorové buňky způsobuje odlišnosti v sekretovaných, membránových a nitrobuněčných molekulách l lNádorové antigeny lNepřítomnost některých molekul Nádorové antigeny Nádorově specifické antigeny • nevyskytují se na normálních buňkách • produkty mutovaných genů,antigeny onkogenních virů • odlišná glykosylace proteinů • Idiotypy myelomů a lymfomů • S nádorem asociované antigeny • odlišná kvantita exprese či změna v časové nebo místní expresi • AFP, CEA, MAGE 1,HER2/neu, CALLA, hTERT, MUC 1, RHAMM, WT, PR 3 vrozené • NK (nature killer) a NKT buňky • interferony • aktivované makrofágy,neutrofilní granulocyty • komplement získané • specifické protilátky • Tc (cytotoxické) lymfocyty Mechanismy eliminace nádorových buněk NK buňky Rozpoznání figure 2-58 NK buňky Eliminace Pomocí TNF-α 1) 2) 3) NKT buňky • T lymfocyty CD161 pozitivní • mají Tαβ – β je přednostně určen genem Vβ11 • reagují CD1d receptorem na cílových buňkách • CD1d – strukturně i funkčně podoben HLA I molekule • vazebné místo a antigenní fragment je větší a nenese elektrický náboj = jsou schopny vystavit lipidový i glykoproteinový antigenní fragment • NKT buňky dokáží zabíjet buňky mnohých nádorových linií • Produkce cytokynů- jak IFN-γ tak IL-4 Interferony První třída Druhá třída • α, β, ω • jsou produkovány většinou jaderných buněk • mají anti-proliferační účinek • aktivují rozklad RNA • γ • tvoří je Th1 buňky, NK buňky,Tc buňky • zvyšují expresi HLA I • usnadňují eliminaci pomocí Tc Aktivované makrofágy lTAM- s tumorem asociované makrofágy lmigrují do místa nádoru a jsou-li dostatečně správně aktivovány dokáží zabíjet nádorové buňky lIFN-γ (Th1,NK,Tγδ) Komplement • byla prokázána rozdílná exprese komplement regulujících povrchových proteinů u některých nádorových buněk Tc lymfocyty aktivace → Tc lymfocyty eliminace • 1) Pomocí perforinu a granzymů • 3) Pomocí TNF-α • 2) Pomocí APO/FasL Specifické protilátky Aktivace komplementové kaskády ADCC Imunitní systém a rozvoj nádoru lskupina Th1 cytokinů (IFN-γ, TNF-α,IL-18) blokují angiogenezi a zvyšují počet adhezivních molekul (ICAM-1) brání tvoření metastáz l lTAM-pomocí proteolytických enzymů naopak vznik metastáz usnadňují l l Mechanismy úniku imunitnímu dozoru • značná nestabilita exprese • APO/FasL • Imunoterapie nádorů lGVL lZpomalení progrese nádoru při bakteriální infekci Imunoterapie nádorů lpasivní x aktivní lspecifické x nespecifické lPomocí protilátek x založená na buněčně zprostředkovaných mechanismech l l l l •Léčba minimální reziduální choroby nikoli hlavní terapeutická metoda Imunoterapie pomocí protilátek • bispecifické protilátky: EpCAM-CD3, CD16-CD30 • anti-CTLA4 • HER2/neu, CD20 Imunoterapie založená na buněčně zprostředkovaných mechanismech lnespecifická stimulace zánětu lLAK (lymphokine activated killers) lTIL (tumor infiltrating lymphocytes) lzlepšení antigen-prezentující funkce nádorových buněk lnádorové peptidové vakcíny lvyužítí stresových proteinů z nádorových buněk limunoterapie pomocí dendritických buněk ldárcovské lymfocytární infuze lpodávání cytokinů (IL-2, GM-CSF) Výroba vakcíny na bázi dendritických buněk šitá na míru konkrétnímu pacientovi Pacient s nádorem (Den 0) Odběr bílých krvinek z krve (Den 7) Zpracování a výběr prekurzorů dendritických buněk (Den 7) Nádorové antigeny Dendritická buňka (Den 7-14) Testy kvality a bezpečnosti (Den 14-28) Podání pacientovi Aktivace lymfocytů Usmrcení nádorové buňky „Já pracoval v lékařským výzkumu, ale pak mě vyhodili, protože jsem na nový léky vždycky reagoval jinak, než očekávali.“