Vrozené (metabolické) choroby A. E. Garrod - 1908 - alkaptonurie, cystinurie, pentosurie, albinismus ■ Geneticky podmíněna nepřítomnost nebo modifikace specifických proteinů ■ Příčiny = mutace ■ Projevy - nejčastěji na ■ bodová úrovni ■ delece ■ Enzymů ■ inzerce ■ Receptoru ■ Transportních proteinů a dalších proteinů ■ Základní rozdělení ■ Dominantní ■ Autosomální ■ Recesivní ■ Gonosomální Autosomální dědičnost Aa aa Aa Aa Aa aa Aa aa AA aA Aa aa i 1 dominantní 3 renálníglykosuríe, část. dna i 0 4 recesivní 1 fenylketonuríe, cyst, fibrosa 3 Gonosomální dědičnost YXA XaXa YXa XAXa YXa YXa XAXa XAXa YXA XaXA YXa XaXa 0 synů 2 dcery 1 syn : 1 dcera D: nemocný muž => zdravé syny, nemocné dcery nemocná žena => 1:1 bez ohledu na pohl. vítamin-resistentnírachítís, deřekt G-6-P-dehydrogenasy R: manifestace víceméně pouze u mužů hommeAB Enzymopatie Enzym S —U-► P P' Primární důsledky ■ Snížená tvorba produktu ■ Zvýšená akumulace substrátu ■ Zvýšená syntéza dalších metabolitů Alkaptonurie (2-5 : 1 000 000) Pne -Tyr p-hydroxyfenylpyruvát homogentisát- CH2C00- HOMOGENTISÁT ochronotický pigment "OOC-C H=C H—CC H2—C C H2—COO" O o 4-malenylacetacetát fumarylacetacetát 1 Fenylketonurie (1 : 10 000) fenylalanin-4-monooxygenasa (fenylalaninhydroxylasa) L-Phe -x —^-- L-Tyr tetrahydrobiopterin o2 dihydrobiopterin H20 fenylpyruvát |-- o-hydroxyfenylacetát - NAD* NADH fenyllaktát fenylacetát ZÁPACH \ ^ Gin \~---H20 fenylacetylglutamin katecholamin melanin Homocystinurie (1 : 50 000) (blát vit. B12 (pnp. betain) methionin ATP ->| S-adenosylmethionin CH, •-j S-adenosylhomocystein 4 DC J cystathionin-ß-synthetasa adenosin L-HOMOCYSTEIN HOMOCYSTIN L-cystathionin bílkoviny L-cystein SO/ GSH ' 1 KoA _taurin cvstin_ hyperhomocysteinemie 10 % riziko ISCH Homocystein Homocystein-cystein (smíšený disulfid) riL.(íi-f(K>íi S NHi kuf fH,-CH-COOH homocystein thiolakton O s c \ I CHj- Mi homocystin Homocystein-protein disulfid 1 protein ' Homosystamid - (lipo)proteinový adukt 1'Plasmalickí]—NH-CJCH-CHJ-CH,.SH yiiipojproieiny ^H Leucinosa „choroba javorového sirupu" (1 : 250 000) L-Leu -► 2-oxoisokapronová L-Ile -► 2-oxo-3-methylvalerová L-Val -- 2-oxoisovalerová AEROBNÍ "X-* DEKARBOXYLACE Galaktosemie (1 : 40 000) Gal \ X, ATP galaktokinasa ADP lGal~H\ ^ UDP-Glc Ř galaktosa-1-P-uridyltransferasa \ UDP-glukosa-) -4-epimerasa Glc-P^ \UDP-Gal J Glc ~N UDP laktosa Intolera nce fru ktosy d: 200-250 ooo) fruktosa fru-1-P aldolasa b glykogen fru-1,6-bisP aldolasa a glyceraldehyd Fru-l-P => dihydroxyaceton-P glyceraldehyd-P inhibice fruktosa-l-P-fosforylasy, fruktosa-l,6-bisfosfatasy, fruktosa-l,6-bisfosfát-aldolasy => hypoglykemie Metabolismus purinů guanosin adenosin guanin-PRPP-^ GMP inosin XO i xanthin--hypoxanthin XO kys. močová PRPP IMP Resyntéza nukleotidů hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferasa Onemocnění ■ dna ■ Leschův-Nyhanův syndrom - chybí hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferasa ■ Xanthinurie - chybí xanthinoxidasa Allopurinol „suicide" substrát I H alloxanthin Hemoglobinopatie ■ Kvalitativní - substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky „tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro 02. HbS (Val6Glu) - deoxyHb je 50x méně rozpustný než oxyHb -> dlouhé asociované řetězce Léčba kyanatanem -> ireverzibilní karbamoylderivát HbM- nedostatek methemoglobinreduktasy Hemoglobinopatie ■ Kvalitativní - substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky „tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro 02. ■ Kvantitativní - thalasemie- ovlivněna rychlost syntézy některého z globinových řetězců hemoglobinu. Následky zahrnují nedostatečnou erythropoesu, hemolysu a různý stupeň _anemie._ Cystická f i brosa d: 3000 potní test * => tvorba abnormálně hustého hlenu (hl. dýchacia zažívací systém) » Doba života 30 - 40 let ■Screening všech narozených dětí (pozitivní je podrobeno podrobnému vyšetření). Stanovení nesmí být falešně pozitivní ani negativní. ■Stanovení ELFO, imunochemie, enzymová kinetika, molekulárně biologické metody ■ Hromadění nadbytku meziproduktu daného enzymového sledu reakcí (Gal - galaktosemie) ■ nadbytek substrátu nebo produktů je vylučován organismem v chemicky nezměněné formě nebo formě chemicky změněné, ale jinak než u přirozeného metabolismu (vylučování fenylpyruvátu u PKU) ■ nedostatek produktu alterované chemické reakce. 3 Léčba i Omezení přísunu substrátu i Dodávání chybějícího produktu i Dodávání vitamínových kofaktorů i Zvýšení exkrece toxických metabolitů i Náhrada chybějícího proteinu i Náhrada defektního genu 4