C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -1-
1. Výpočetní chemie
(versus experiment)
C7790
Počítačová chemie a
molekulové modelování I
C7800 Počítačová chemie a molekulové modelování I - cvičení
Petr Kulhánek
kulhanek@chemi.muni.cz
Národní centrum pro výzkum biomolekul, Přírodovědecká fakulta
Masarykova univerzita, Kotlářská 2, CZ-61137 Brno
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -2Obsah
- přednáška
 Výpočetní chemie
definice, výpočetní chemie versus experiment,
přehled řešených projektů, experimentální
metody s atomárním a jednomolekulárním
rozlišením
 Kvantová mechanika I
stručný úvod, Bornova-Oppenheimerova
aproximace, koncept hyperploch potenciální
energie, stručný přehled metod pro výpočet
potenciální energie
 Struktura
struktura, vizualizace, formáty, typy
souřadnic (interní, kartézské)
 Plochy potenciální energie I
definice, stacionární body, jejich
charakterizace a význam, optimalizační
metody, lokální a globální minima
 Kvantová mechanika II
volná částice, tuhý rotátor, harmonický
oscilátor, atom vodíku, variační a poruchové
metody, Hartree-Fockova metoda,
semiempirické metody
 Plochy potenciální energie II
reakční cesty a konformační přeměny, reakční
koordináta, hledání tranzitních stavů, vztah
potenciální energie k termodynamickým
veličinám, primární a sekundární izotopový
efekt
 Molekulová mechanika I
silová pole, vazebné a nevazebné interakce,
dalekodosahové interakce, bodové náboje,
přehled silových polí
 Molekulová dynamika
vývoj systému v čase, pohybové rovnice,
přehled integračních metod, vlastnosti
systému, termostaty, barostaty
 Kvantová mechanika III
post-HF metody (MPx, CC), CBS, DFT metody,
korekce disperzních interakcí, BSSE
 Molekulová mechanika II
dalekodosahové interakce, modelování
rozpouštědel, polarizovatelná silová pole
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -3Výpočetní
chemie
reálný problém
(chování chemického systému na
makroskopické úrovni)
molekulární podstata
(chování chemického systému na
mikroskopické úrovni)
experiment
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -4Výpočetní
chemie
reálný problém
(chování chemického systému na
makroskopické úrovni)
molekulární podstata
(chování chemického systému na
mikroskopické úrovni)
experiment
)()(ˆ rr kkk
EH  
i
i
i
r
V
m
dt
rd



)(
2
2
R



k
Tk
U
b
b
k
eTkA a další ....
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -5Výpočetní
chemie
reálný problém
(chování chemického systému na
makroskopické úrovni)
molekulární podstata
(chování chemického systému na
mikroskopické úrovni)
experiment
výpočet



k
Tk
U
b
b
k
eTkA
)()(ˆ rr kkk
EH  
i
i
i
r
V
m
dt
rd



)(
2
2
R
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -6Výpočetní
chemie
výpočetní
chemie
experiment
teorie
Počítačová chemie (výpočetní chemie, Computational
Chemistry) je odvětví chemie, které využívá počítačů při řešení
chemických problémů. Používá výsledků teoretické chemie
implementované do výkonných počítačových programů
určených k výpočtům struktury, vlastností a reaktivity molekul
a pevných látek.
http://www.wikipedia.org
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -7Multidisciplinární
obor
algoritmy, CPU/GPU,
cluster/grid,
symbolické výpočty
analytické řešení,
numerická řešení,
aproximace
teorie, aproximace
(bio)chemické problémy,
experimenty,
ověřování
Výpočetní
chemie
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -8Realita
vs Simulace
Je možné přesně simulovat realitu kolem nás?
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -9Realita
vs Simulace
Je možné přesně simulovat realitu kolem nás?
Úkol:
Určete velikost počítačové paměti v GB potřebné k uložení aktuální polohy a rychlosti
všech atomů, které obsahuje 180 ml kapalné vody při standardních podmínkách.
Počítačová reprezentace reálného čísla (jednoduchá přesnost): 4 B
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -10Realita
vs Simulace
Realita Výsledek
experiment
Proč?
 neúplná teorie
 nedostatečný výkon současných i budoucích(?) počítačů
Řešení ...
 použití aproximací umožňujících řešení problému za použití dostupné
výpočetní kapacity
Je možné přesně simulovat realitu kolem nás?
Bohužel NE :-(
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -11Realita
vs Simulace
Realita
Model Výsledek
výpočet
aproximace
Výsledek
Výsledek
experiment validace
!!!!
aproximace
předpověď
Proč?
 neúplná teorie
 nedostatečný výkon současných i budoucích(?) počítačů
Řešení ...
 použití aproximací umožňujících řešení problému za použití dostupné
výpočetní kapacity
Je možné přesně simulovat realitu kolem nás?
Bohužel NE :-(
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -12Validace
výsledků výpočtů
Srovnání předpovězené struktury se strukturou experimentální
 3D struktura (X-ray, docking)
 tvar (kryogenní elektronová mikroskopie)
 geometrické parametry
 vzdálenosti (NMR)
 radiální distribuční funkce (X-ray rozptyl, rozptyl neutronů)
Vlastnosti molekul
 elektronové spektra (UV/VIS spektroskopie)
 vibrační spektra (IR spektroskopie)
 dipolový moment
 difuzní koeficient
 chemické posuny, spin-spinové interakční konstanty (NMR)
Srovnání vypočtených a experimentálních termodynamických a kinetických dat
 enthalpie (isothermální titrační kalorimetrie - ITC)
 entropie (ITC)
 volná energie (Gibbsova, Helmholtozva) (ITC, kinetické měření)
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -13Přínos
výpočetní chemie
výpočetní
chemie
experiment
teorie
“rozlišen픓přesnost”
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -14Přínos
výpočetní chemie
výpočetní
chemie
experiment
teorie
“rozlišen픓přesnost”
Výpočetní chemie je schopna pracovat s
jednoatomovým rozlišením.
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -15-
Shrnutí
Počítačová chemie:
• je interdisciplinární vědní disciplína kombinující současné poznatky z fyziky,
chemie, matematiky a informatiky k počítačovému studiu struktury,
vlastností a reaktivity molekulárních systémů
• používá aproximativních modelů a výpočetních postupů
• vyžaduje validaci (kalibraci) použitých modelů a výpočetních postupů vůči
experimentálním datům
• dosahuje kvalitativních až kvantitativních výsledků (podle použitých
modelů)
• typicky pracuje s atomovým rozlišením
Během přednášky se seznámíme s metodami umožnující studium systémů obsahujících až
100 000 atomů v časové škále několika nanosekund.
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -16Skupina
výpočetní chemie
CEITEC-MU
(přehled řešených projektů)
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -17CEITEC
– Skupina výpočetní chemie
prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc.
(vedoucí)
1 profesor
4 výzkumní asistenti
3 postdoktorální studenti
11 doktorští studenti
Mgr. Martin Prokop, Ph.D.
E-mail: martin.prokop@ceitec.muni.cz
Expertise: Software dev, Dockig
RNDr. Petr Kulhánek, Ph.D.
E-mail: petr.kulhanek@ceitec.muni.cz
Expertise: QM, QM/MM, MD, Free Energy
RNDr. Radka Svobodová, Ph.D.
E-mail: radka.svobodova@ceitec.muni.cz
Expertise: Chemo and Bioinformatics
RNDr. Robert Vácha, Ph.D.
E-mail: robert.vacha@ceitec.muni.cz
Expertise: MD, MC, Coarse Grain, Free Energy
Mgr. Stanislav Kozmon, Ph.D.
E-mail: stano@chemi.muni.cz
Expertise: QM, QM/MM
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -18Cíle
skupiny
 Využití výpočetních metod k předpovědi
 dynamických vlastností biomolekulárních systémů
 reakčních mechanismů
 struktury
 Vývoj nových výpočetních metod k
 rychlejšímu získání výsledků
 přesnějším výsledkům
 výsledkům nedostupných běžnými metodami
lektiny enzymy velké biomolekulární komplexymalé komplexy
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -19Kvantově
mechanické výpočty
Methody: semiempirical, DFT, ab inito,
CCSD(T)
Software: gaussian, turbomole, adf, jaguar,
dft-b, cpmd, mopac
bambus[6]uril/anion interakce testování CH-p disperzní interakce
 Velmi přesné interakční energie
 Reakční mechanismy
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -20Molekulová
dynamika
 Konformační přeměny, vazebné energie, výpočty volných energií
otevírání volné BsoBI endonukleasy
Methody: molekulová mechanika (GAFF,
PARM99SBBSC0)
Software: Amber + PMFLib, Q package
struktura rozpouštědla okolo cucurbiturilu
interakce kalcit/chitin
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -21BsoBI
– otevírání I
Bc. Ivo Kabelka
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -22BsoBI
– otevírání II
Bc. Ivo Kabelka
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -23Studium
enzymatických reakcí
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -24Studium
enzymatických reakcí
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -25Hrubozrné
modely
 zpřístupňuje větší systémy a časové škály
 redukuje nedůležité stupně volnosti
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -26Průchod
nanočástice membránou
RNDr. Robert Vácha, PhD.
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -27-
Software
SiteBinderMoleTriton EEM
The program TRITON is a graphical tool for
computational aided protein engineering.
PMFLib is a set of various programs and libraries
suited for free energy calculations. It implements:
adaptive biasing method, constrained dynamics,
metadynamics, and others.
More at: https://lcc.ncbr.muni.cz
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -28Nemesis
– Stavba molekul
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -29Nemesis
– Vzdálená spolupráce
Ve spolupráci s FI: Milan Lenčo, Aleš Křenek
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -30-
Hardware
Přístup a expertiza s heterogenními výpočetními zdroji:
MetaCentrum
• Národní gridový projekt
• ca 2000 CPU jader
• CEITEC/NCBR zdoje cca 850 CPU jader
http://metavo.metacentrum.cz/
VOCE
• Evropský gridový projekt
• ca 8000 CPU jader
• 120 TB disková kapacita
http://egee.cesnet.cz/en/voce/
Stereoprojekce
• Počítačová místnost 1.18/A4 (22+1 brýlí)
• Seminární místnost 2.11/A4 (22 brýlí)
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -31-
Kontakt
prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc.
url: http://lcc.ncbr.muni.cz
Budova A4, Univerzitní kampus Bohunice
Masarykova univerzita
Kamenice 753/5, 625 00 Brno
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -32Jiné
výzkumné skupiny
Department of Structure and Dynamics of Nucleic Acids (DSDNA)
prof. RNDr. Jiří Šponer, DrSc.
http://www.ibp.cz/en/departments/structure-and-dynamics-of-nucleic-acids/info-about-the-department/
National Centre for Biomolecular Research
prof. RNDr. Radek Marek, prof. RNDr. Michaela Wimmerová, Ph.D. ,
doc. Mgr. Lukáš Žídek, Ph.D., doc. Mgr. Richard Štefl, Ph.D.,
Mgr. Karel Kubíček, PhD.
http://ncbr.muni.cz
Institute of Chemistry
prof. RNDr. Mojmír Šob, DrSc., prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.,
Mgr. Markéta Munzarová, Dr. rer. nat.
http://ustavchemie.sci.muni.cz
Loschmidt Laboratories
prof. Mgr. Jiří Damborský, Dr.
http://loschmidt.chemi.muni.cz
Neúplný přehled!
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -33Výpočetní
chemie
vs
Experiment
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -34Přehled
metod výpočetní chemie
Kvantová mechanika Molekulová mechanika Coarse-grained mechanika
atomic resolution bead resolution
reaktivita pohyb domén, folding
atomic resolution bead resolutionatomové rozlišení bead resolution
konformační pohyby
až 1'000 atomů * až 1'000'000 beads *až 1'000'000 atomů *
až 100 ps * až ms *až 1 ms *
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -35Atomové
rozlišení
výpočetní
chemie experiment
atomové rozlišení od uvedení kvantové
teorie (1925)
 zpřesňuje modely
 zpřesňuje výpočetní postupy
 dosahuje přesnějších výsledků v
kratším výpočetním čase
atomové rozlišení od zavedení X-ray
krystalografie (1923)
 zpřesňuje techniky
 zpřesňuje rozlišení
Experimenty s jednomolekulárním
rozlišením.
Historickývývoj
Anglicky: Single Molecule Experiments
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -36Experimenty
s atomovým
rozlišením
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -37X-ray
krystalografie
Difrakce X-ray na krystalické struktuře
Difrakční obrazec (krystal enzymu)
atomové rozlišení http://www.wikipedia.org
Braggova podmínka:
 nd sin2
Nevýhoda: vzorek musí být v krystalickém stavu
Rentgenové záření difraktuje na elektronech jednotlivých atomů.
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -38X-ray
krystalografie
Přednášky:
C8800 Rtg strukturní analýza
CB070 Proteinová krystalografie
CB080 Proteinová krystalografie - seminář
Metoda určuje polohu jednotlivých atomů. V případě nízkého rozlišení nebo vnitřního
neuspořádání v základní buňce krystalu mohou být polohy některých atomů neurčeny.
Typicky se jedná o atomy vodíků (slabě difraktují), postranní řetěze v biomolekulách nebo v
slabě vázaných substrátech.
Místo rentgenového záření lze použít i proud neutronů, mluvíme pak o neutronové
difrakci. V tomto případě dochází k difrakci na jádrech jednotlivých atomů.
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -39Nukleární
magnetická rezonance
atomové rozlišení
 chemický posun
 štěpení (J-coupling)
 NOE (Nuclear Overhauser Effect) – úměrný vzdálenosti
 a další
Výhoda: vzorek v roztoku
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -40Nukleární
magnetická rezonance
NMR spektra
Macek, P.; Chmelík, J.; Křížová, I.; Kadeřávek, P.; Padrta, P.; Žídek, L.; Wildová, M.; Hadravová, R.;
Chaloupková, R.; Pichová, I.; et al. NMR Structure of the N-Terminal Domain of Capsid Protein from the
Mason–Pfizer Monkey Virus. Journal of Molecular Biology 2009, 392, 100–114.
molekulárně dynamická
simulaceexperimentální data
např. některé meziatomové vzdálenosti
výsledná struktura je reprezentována několika
konformacemi
struktura obsahuje atomy vodíku, jejíchž
poloha je však dána použitým modelem a ne
experimentem
natažená struktura
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -41Nukleární
magnetická rezonance
Přednášky:
C9530 Strukturní biochemie
C5320 Fyzikálně chemické základy NMR
C8950 NMR - Strukturní analýza
C8953 NMR - Strukturní analýza – seminář
C9550 Kvantová chemie a molekulová spektroskopie
C6770 NMR Spectroscopy of Biomolecules
C7995 Advanced Methods of Biomolecular NMR
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -42Řádkovací
tunelová mikroskopie
Anglicky: Scanning Tunneling Microscope http://www.wikipedia.org
Princip: Výsledek:
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -43Databáze
exp. určených struktur
Obsahuje zhruba půl miliónu struktur malých molekul určených pomocí
rentgenové a neutronové difrakce. Software pro práci s daty: Mercury
http://www.ccdc.cam.ac.uk/Solutions/CSDSystem/Pages/Mercury.aspx
Cambridge Structural Database (CSD)
http://www.ccdc.cam.ac.uk/Solutions/CSDSystem/Pages/CSD.aspx
Obsahuje zhruba 94 tisíc struktur biomolekulárních systémů uřčených převážně
pomocí rentgenostrukturní analýzy.
Protein Data Bank (PDB)
http://www.pdb.org
Experimentální metoda Proteiny (P) Nucleové kyseliny (NA) P/NA komplexy Jiné Celkově
X-ray 77445 1481 4069 3 82998
NMR 8851 1046 193 7 10097
elektronová mikroskopie 469 45 129 0 643
stav v září 2013
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -44Experimenty
s molekulárním
rozlišením
Anglicky: Single Molecule Experiments
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -45Mikroskopie
atomárních sil
Princip: Výsledek:
Anglicky: Atomic Force Microscopy (AFM)
http://www.wikipedia.org
doc. RNDr. Petr Skládal, CSc.; http://biosensor.chemi.muni.cz/nanobio/
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -46FRET
experimenty
FRET: Fluorescenční resonanční přenos energie
dva chromofory
můžeme určit vzdálenost
Anglicky: Fluorescence Resonance Energy Transfer
Princip: Výsledek:
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -47Magnetické
a optické pinzety
Princip:
Anglicky: Optical Tweezers
Magnetic Tweezers
http://www.wikipedia.org
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -48Optické
pinzety - použití
VU University, Amsterdam
C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -49-
Shrnutí
Experiment a počítačová chemie by měly být
kombinovány tak, aby byl získán
ucelený a konzistentní pohled
na studovaný systém.