10/10/2012
1
Diabetes mellitusDiabetes mellitus
úúplavice cukroplavice cukrovává -- heterogenníheterogenní
onemocněníonemocnění
působení inzulínupůsobení inzulínu
~ nedostatečná sekrece~ nedostatečná sekrece
~ chybějící odpověď buněk periferních tkání~ chybějící odpověď buněk periferních tkání
Metabolismus glukosyMetabolismus glukosy
ze střeva jako Glcze střeva jako Glc játrajátra
50 %50 % glykogenglykogen
45 %45 % prochází do krveprochází do krve
5 %5 % oxidace v pentosovém cykluoxidace v pentosovém cyklu NADPHNADPH
při nadbytku syntéza TAGpři nadbytku syntéza TAG
t t í k k t á Gl ját ht t í k k t á Gl ját hostatní cukry konvertovány na Glc v játrechostatní cukry konvertovány na Glc v játrech
glukoneogenezeglukoneogeneze –– hl. játra (90%), ledviny (10 %)hl. játra (90%), ledviny (10 %)
 AA, glycerol, laktát, pyruvátAA, glycerol, laktát, pyruvát
výstup z jater cca 200výstup z jater cca 200--300 g glc300 g glc
rovno je dána produkcí a clearancí v perifériíchrovno je dána produkcí a clearancí v perifériích
4.54.5 –– 5.2 mmol/l5.2 mmol/l
Extrahepatální využití glukosyExtrahepatální využití glukosy
jediný zdroj energie projediný zdroj energie pro erythrocytyerythrocyty
(anaerobní glykolýza)(anaerobní glykolýza) laktátlaktát
prominentní zdroj energie pro CNSprominentní zdroj energie pro CNS
( b í l k lý )( b í l k lý ) COCO(aerobní glykolýza)(aerobní glykolýza) COCO22
zdroj glycerolzdroj glycerol--P pro TAG v tukové tkániP pro TAG v tukové tkáni
zdroj energie pro svaly (aerobní glykolýza,zdroj energie pro svaly (aerobní glykolýza,
syntéza svalového glykogenusyntéza svalového glykogenu –– omezenáomezená
kapacita)kapacita)
Insulin (5733 kDa)Insulin (5733 kDa)
ve forměve formě proinsulinuproinsulinu uložen vuložen v ββ--granulíchgranulích
koncentrace ovlivněna aktuální sekrecí nekoncentrace ovlivněna aktuální sekrecí ne
přímo syntézoupřímo syntézou
hl. impulshl. impuls –– glcglc,, aaaa, MK, GI hormony, MK, GI hormony
nana lalačnočno 7070 pmolpmol/ml po jídle 0 6/ml po jídle 0 6 nmolnmol/ml/mlnana lalačnočno 7070 pmolpmol/ml, po jídle 0.6/ml, po jídle 0.6 nmolnmol/ml/ml
poločas života 5poločas života 5 –– 10 min.10 min.
Glc transportéryGlc transportéry
usnadněná difúze zprostředkovaná glc.usnadněná difúze zprostředkovaná glc.
přenašečipřenašeči –– 5 typů5 typů  různé tkáně různérůzné tkáně různé
kombinacekombinace
GLUT 1 a 3GLUT 1 a 3 –– na povrchu buňkyna povrchu buňky
(na inzulínu nezávislé)(na inzulínu nezávislé)(na inzulínu nezávislé)(na inzulínu nezávislé)
Ery pouze GLUT 1Ery pouze GLUT 1
v CNS GLUT 3v CNS GLUT 3 –– nízká Knízká KDD pro glukosupro glukosu
GLUT 4GLUT 4 –– v cytoplasměv cytoplasmě
insulíninsulín membrána (membrána ( 66 –– 10x )10x )
inducibilníinducibilní
Metabolismus sacharidů:
1. zvýšený vstup do buněk periferních tkání
(hl. periferní tkáně – GLUT4)
2. stimulace dalšího využití glc
ti l l k i hibi l k lý
InsulinInsulin
- stimulace glykogeneze, inhibice glykogenolýzy,
aktivace glykolýzy (udržování nízké koncentrace intacelulární glc)
3. snížení výstupu glc z jater
- inhibice klíčových enzymů glukoneogeneze
- snižování zdroje hlavních substrátů
glukoneogeneze (podporuje využití AA
v periferních tkáních )
10/10/2012
2
Metabolismus tuků:
1. podporuje tvorbu zásob nadbytečného paliva ve
formě TAG (játra i tuková tkáň)
játra - stimulace syntézy FA, tvorba VLDL a jejich
InsulinInsulin
játra stimulace syntézy FA, tvorba VLDL a jejich
exkrece do plasmy
tuková tkáň - stimulace LPL, stimulace syntézy FA
a syntézy TAG
2. inhibice lipolýzy (inhibice hormon-senzitivní lipasy v
játrech a tukové tkáni)
Metabolismus proteinů:
anabolický efekt (viditelný především v játrech a
svalech – významný, ve svalech je 40 % tělesných
bílkovin)
1. aktivace aktivního transportu AA do svalů – více AA
je k dispozici k výstavbě proteinů
2. aktivace proteosyntézy
3. silně inhibuje proteolýzu (stejný účinek v játrech ,
navíc ad bod 3) metabolismu sacharidů
snižování zdrojů glukoneogeneze
Společné principy působení insulinu:
• syntéza zásobních látek
• podporuje využití glc v periferních tkáních pro produkci
energie
• inhibice glukoneogeneze v játrech
Sacharidy v resorpční fázi (insulin)Sacharidy v resorpční fázi (insulin)
játra
Glc
glykogen
Glc v krvi
laktát
ery
CNSCO2
NADPH
Glc
střevo
TAG
tuková tkáň
glycerol-P
TAG
sval
glykogen
CO2, pyruvát,
laktát
víceméně opoziční efekt k insulinu (vyjmavíceméně opoziční efekt k insulinu (vyjma
AAAA –– důležité u stravy bohaté na bílkovinydůležité u stravy bohaté na bílkoviny))
1.1. stimulacestimulace glykogenolýzyglykogenolýzy a glukoneogenezea glukoneogeneze
2.2. stimulace lipolýzy astimulace lipolýzy a ketogenezeketogeneze v játrechv játrech
á í ýá í ý
Glukagon (29 AA)Glukagon (29 AA)
3.3. potenciální proteolýza (podporuje transportpotenciální proteolýza (podporuje transport
AA do jater pro glukoneogenezi)AA do jater pro glukoneogenezi)
důležitý poměr I/Gdůležitý poměr I/G
po jídle až 30po jídle až 30
ráno po nočním hladovění 2ráno po nočním hladovění 2
po hladovění 1po hladovění 1--2 dny < 0.52 dny < 0.5
Faktory ovlivňující sekreci insulinu a glukagonuFaktory ovlivňující sekreci insulinu a glukagonu
INSULIN GLUKAGON
stimulace inhibice stimulace inhibice
↑ glc adrenalin ↓ glc mastné
kyselinykyseliny
aminokyseliny noradrenalin aminokyseliny somatostatin
mastné
kyseliny
somatostatin adrenalin insulin
GI hormony noradrenalin
glukagon
2 acetyl-CoA acetacetylCoA 3HMG-CoA
CoA AcCoA CoA
acetacetát3-hydroxybutyrát
NADH + H
+
NAD
+
AcCoA
aceton3-hydroxybutyrát acetacetát
H+
Játra
Krev
KETOGENEZE
acetacetát
sukcinylCoA
sukcinát
acetacetylCoA
2 acetylCoA
NAD+
NADH + H+
CO2
3-hydroxybutyrát
KCmitochondrie
periferních tkání
10/10/2012
3
Metabolický obrat živin za hladověníMetabolický obrat živin za hladovění
• Glukoneogeneze v játrech postupně klesá
• Substráty pro glukoneogenezi se nemění (laktát, AK,
glycerol)
• Podíl Ery na spotřebě Glc zůstává stejný (36 g/d),
což při dlouhodobém hladovění může činit až 45 % zcož při dlouhodobém hladovění může činit až 45 % z
produkce Glc
• Rozsah lipolýzy v tukové tkáni zůstává zhruba stejný
• Produkce ketolátek také je zhruba stejná (acidóza)
• Svaly přestávají využívat ketolátky
• Mozek se postupně adaptuje na ketolátky
Zdroje glukosy v pěti fázích hladověníZdroje glukosy v pěti fázích hladovění
CharakteristikaCharakteristika II IIII IIIIII IVIV VV
Časový intervalČasový intervalaa 00--4 hod4 hod 44--16 hod16 hod 1616--30 hod30 hod 22--24 dnů24 dnů nad 24 dnůnad 24 dnů
Původ Glc v krviPůvod Glc v krvi potravapotrava
glykogenglykogencc
glukoneogenezeglukoneogeneze
glukoneogenezeglukoneogeneze
glykogenglykogencc glukoneogenezeglukoneogeneze glukoneogenezeglukoneogeneze
Využití GlcVyužití Glc
všechnyvšechny
tkánětkáněbb
všechny tkáněvšechny tkáněbb
omezeně svalomezeně sval
všechny tkáněvšechny tkáněbb
málo svalmálo sval
CNS,CNS, EryEry,,
ledvinyledviny,, málomálo
svalysvaly
Ery, ledvinyEry, ledviny
omezeně CNSomezeně CNS
Energie pro CNSEnergie pro CNS GlcGlc GlcGlc GlcGlc Glc, ketolátkyGlc, ketolátky ketolátky,ketolátky, GlcGlc
a Čas 0 = čas hlavního jídla (např. oběd).
b Kromě jater.
c Výhradně jaterní glykogen.
Diabetes mellitusDiabetes mellitus
hyperglykemiehyperglykemie
působení inzulínupůsobení inzulínupůsobení inzulínupůsobení inzulínu
~ nedostatečná sekrece~ nedostatečná sekrece
~ chybějící odpověď buněk periferních tkání~ chybějící odpověď buněk periferních tkání
MetabolismusMetabolismus
Glc se zřetelemGlc se zřetelem
k DMk DM
endokrinní žlázy
sekretující
hyperglykemizující
hormony
kortisol
glukagon
hypothalamus
proteiny
AK
glykogen
G-6-P
pyr
AcCoA
keto
KC
svaly
TAG
MK
tuková
tkáň
glc
+
X
X
X
pyr
AK MK
AcCoA
keto
KC
mal
PEP
G-6-P
glc
OA
játra
ledviny
glc
glc
keto
DiabetesDiabetes mellitusmellitus
„chronická hyperglykemie“„chronická hyperglykemie“
IDDMIDDM –– DM 1.typuDM 1.typu
NIDDMNIDDM –– DM 2. typuDM 2. typu
těhotenský (gestační) diabetestěhotenský (gestační) diabetestěhotenský (gestační) diabetestěhotenský (gestační) diabetes
ostatní (endokrinní, zánětlivé,ostatní (endokrinní, zánětlivé,
podávání leků, …podávání leků, …
diabetické komplikacediabetické komplikace
krátkodobékrátkodobé
Hyperglykemie (glykosurie, díky osmotickémuHyperglykemie (glykosurie, díky osmotickému
efektu zvýšená exkrece vodyefektu zvýšená exkrece vody –– polyurie,polyurie,
dehydratace)dehydratace)
Ketoacidosa +ketonurie, berou sebou ionty Na a K,Ketoacidosa +ketonurie, berou sebou ionty Na a K,
což vede k narušené rovnováze elektrolytůcož vede k narušené rovnováze elektrolytůcož vede k narušené rovnováze elektrolytůcož vede k narušené rovnováze elektrolytů
dlouhodobédlouhodobé
dlouhodobédlouhodobé ⇐⇐ GLYKACEGLYKACE PROTEINŮPROTEINŮ
diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie,diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie,
angiopatieangiopatie
⇒⇒ kk nejčastějším a nejzávažnějším komplikacímnejčastějším a nejzávažnějším komplikacím
patří diabetická noha (15 % diabetiků)patří diabetická noha (15 % diabetiků)
10/10/2012
4
C
H
C
R
H OH
O
C
H
C
R
H OH
NR
'
R
'
-NH2 H2O
H2C
C
R
O
NHR
'
glykace proteinůglykace proteinů -- fruktosaminyfruktosaminy
KETIMIN
cévní endotel, myelinové obaly nervových vláken,cévní endotel, myelinové obaly nervových vláken,
glomerulární membrána, retiny, …glomerulární membrána, retiny, …
AGEsAGEs
Laboratorní diagnostikaLaboratorní diagnostika
GlukosaGlukosa
OrálníOrální glukosovýglukosový toleranční test (toleranční test (oGTToGTT))
GlykovanýGlykovaný hemoglobin (HBA1c)hemoglobin (HBA1c)
20
GlykovanýGlykovaný hemoglobin (HBA1c)hemoglobin (HBA1c)
CC--peptidpeptid
MikroalbuminurieMikroalbuminurie (30(30 –– 130 mg/ml)130 mg/ml)
InsulinInsulin
Diagnostika DM u dospělýchDiagnostika DM u dospělých
PP--GluGlu (nalačno)(nalačno) ≥≥7,07,0 mmolmmol/l/l
PP GlGl ( áh d ý dbě )( áh d ý dbě ) ≥≥11 111 1 ll/l/l
21
PP--GluGlu (náhodný odběr)(náhodný odběr) ≥≥11,111,1 mmolmmol/l/l
oGTToGTT (WHO) zátěž 75 g(WHO) zátěž 75 g glukosyglukosy, odběr, odběr
2h po zátěži2h po zátěži ≥≥11,111,1 mmolmmol/l/l
inzulinová rezistence Zevní vlivy
přejídání a obezita
psychický stres
nedostatek fyzické aktivity
kouření
některé léky
genetické vlivy
hyperinzulinémie
obezita
h l
dyslipoproteinémie
TAG↑
hyperurikémie
mikroalbuminurie
porucha tolerance
glukosy, NIDDM
TAG↑
HDL-Chol↓
LDL↑
hypertenze
mikroalbuminurie
změna složení
mastných kyselin v
lipidech
ATHERosklerosa