Podklady pro BKZF031p Základy farmakologie - přednáška, BRFA011p Farmakologie - přednáška 3. přednáška Úvod do farmakologie VNS. Parasympatikus a sympatikus – farmakologické ovlivnění. Farmakologie VNS VNS - zabezpečuje převod vzruchů mezi centrálním nervovým systémem (CNS) a efektorovými tkáněmi nezávislými na kontrole vůlí (hladká svalovina, myokard, exokrinní žlázy atd.), přizpůsobuje reakce organismu změnám zevního a vnitřního prostředí Hlavní funkce VNS: kontrakce a relaxace hladkých svalů, funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz, srdeční rytmus, některé metabolické pochody, aj. Sympatikus Parasympatikus adrenergní systém cholinergní systém thorakolumbální kraniosakrální boj, útěk klidový stav mediátor noradrenalin mediátor acetylcholin α a β receptory N a M receptory Struktura VNS – viz Obr. 1 Neurotransmise sympatického, parasympatického a motorického neuronu – viz Obr. 2 Parasympatická a sympatická synapse – viz Obr. 3 Distribuce receptorů v jednotlivých orgánech a jejich funkce – viz Tab. 1 TERMINOLOGIE – LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ ADRENERGNÍ RECEPTORY (α, β): I. VE SMYSLU (+) : sympatomimetika (adrenergika) - přímá (agonisté receptorů) - nepřímá (látky zvyšující koncentraci katecholaminů v synapt. štěrbině) - selektivní vůči jednotl. - neselektivní receptorům II. VE SMYSLU (-) : sympatolytika (antiadrenergika, blokátory receptorů) - přímá (antagonisté receptorů) - nepřímá (látky snižující koncentraci katecholaminů v synapt. štěrbině) - selektivní vůči jednotl. - neselektivní receptorům TERMINOLOGIE – LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ CHOLINERGNÍ RECEPTORY (M a N): I. VE SMYSLU (+) : CHOLINOMIMETIKA a) parasympatomimetika (agonisté M receptorů) b) deriváty acetylcholinu (agonisté M i N receptorů) c) inhibitory acetylcholinesterázy (nepřímý mechanismus účinku → zvýšení koncentrace Ach na synapsi → stimulace M i N receptorů) II. VE SMYSLU (-) : CHOLINOLYTIKA a) parasympatolytika (antagonisté M receptorů) b) ganglioplegika (antagonisté N receptorů ve vegetat. gangliích) c) myorelaxancia (antagonisté N receptorů na nervosvalové ploténce) Farmakologické ovlivnění parasympatiku CHOLINOTROPNÍ LÁTKY = CHOLINOMIMETIKA + CHOLINOLYTIKA CHOLINOMIMETIKA a) s přímým mechanismem účinku = parasympatomimetika + deriváty acetylcholinu b) s nepřímým mechanismem účinku = inhibitory acetylcholinesterázy PARASYMPATOMIMETIKA + DERIVÁTY ACETYLCHOLINU − ÚČINEK SYSTÉMOVÝ/INDIKACE: postoperační atonie GIT, retence moči, neurogenní atonie žlučníku, paroxysmální tachykardie (klinické využití velmi malé) − NÚ: pocení, salivace, ↓ TK, nauzea, bolesti břicha, průjem, bronchospasmus, KVS kolaps, srdeční zástava − ÚČINEK LOKÁLNÍ/INDIKACE: glaukom − NÚ: hyperémie, bolesti očí, bolesti hlavy − Parasympatomimetika: pilokarpin (využití v očním lékařství), muskarin (toxikologický význam – v Amanita muscaria) − Deriváty acetylcholinu: karbachol, betanechol, acetylcholin INHIBITORY ACETYLCHOLINESTERÁZY − ÚČINEK SYSTÉMOVÝ/INDIKACE: profylaxe a terapie atonie GIT, retence moči, myasthenia gravis, parézy, spastická mozková obrna, antidota kompetitivní myorelaxancií, Alzheimerova choroba, tachykardie (klinické využití malé) − NÚ: pocení, salivace, ↓ TK, nauzea, bolesti břicha, průjem, bronchospasmus, KVS kolaps, srdeční zástava − ÚČINEK LOKÁLNÍ/INDIKACE: glaukom − NÚ: hyperémie, bolesti očí, bolesti hlavy 1.) krátkodobé (reverzibilní) inhibitory AchE: neostigmin, fyzostigmin, donepezil, rivastigmin 2.) dlouhodobé (ireverzibilní) inhibitory AchE: parathion, malathion, tabun, sarin, soman (význam toxikologický: insekticidy a pesticidy, bojové nervově-paralytické plyny – ORGANOFOSFÁTY) CHOLINOLYTIKA a) PARASYMPATOLYTIKA b) GANGLIOPLEGIKA c) MYORELAXANCIA PARASYMPATOLYTIKA − ÚČINEK SYSTÉMOVÝ/INDIKACE: premedikace před CA, ↓ sekrece HCl v žaludku, ↓ aktivity dráždivého tračníku, spasmolytika hladkých svalů GIT a močových cest, antiemetika, prevence kinetóz, bradykardie, antagonisté při otravě inhibitory AChE, antiparkinsonika − NÚ: suchost kůže, sucho v ústech, žízeň, tachykardie, horečka, ospalost, zmatenost, halucinace, delirium − ÚČINEK LOKÁLNÍ/INDIKACE: mydriatikum − NÚ: fotofobie, cykloplegie 1.) Parasympatolytika s terciárním N v molekule (lipofilní, dobře přestupují přes membránové bariéry, včetně HEB → mají i centrální účinky, blokují pouze M receptory): atropin, skopolamin, tropikamid 2.) Parasympatolytika s kvartérním N v molekule (lipofóbní, nepřestupují přes membránové bariéry, nemají centrální účinky, blokují M a v malé míře i N receptory): N-butylskopolamin, ipratropium, fenpiverin, propiverin, pitofenon, tolterodin, trospium − Uroselektivní parasympatolytika (antagonisté M3-receptorů): darifenacin, solifenacin, oxybutinin (syndrom hyperaktivního močového měchýře) GANGLIOPLEGIKA − ÚČINEK SYSTÉMOVÝ/INDIKACE: ↓ TK (klin. využití v minulosti – v chirurgii ke ↓ TK – řízená hypotenze) − NÚ: hypotenze, tachykardie, suchost kůže, sucho v ústech, zácpa, retence moči, cykloplegie − trimetafan, hexametonium Farmakologické ovlivnění sympatiku Sympatomimetika Účinky a indikace − α1 – místní vazokonstrikce (s lokálními anestetiky), dekongesce sliznic (nos, spojivka), mydriáza a ↓ NOT − α2 – snížení krevního tlaku (zpětnou vazbou) − β1 – stimulace převodního systému srdečního a myokardu − β2 – bronchodilatancia, tokolytika − Nepřímá S-mimetika – psychostimulancia Nežádoucí účinky − při průniku do CNS: neklid, nespavost, možnost závislosti − KVS: palpitace, tachykardie, arytmie, ischemické nekrózy, hypertenze 1.) Neselektivní přímá sympatomimetika – endogenní − noradrenalin (všechny receptory, hlavně β1 a α) - vazokonstrikce, při lokálním podání až ischemické nekrózy − adrenalin (α i β podobně) - stresový hormon dřeně nadledvin, kardiostimulans, antialergikum (blok vyplavování HIS, bronchodilatace) − dopamin - endogenní hlavně v CNS o Exogenně podaný: Nízké dávky – dilatace cév mezenteria, srdce, ledvin Střední dávky – stimulace myokardu přes β1-rec. Vysoké dávky – vazokonstrikce přes α1-rec. − efedrin a pseudoefedrin – stimulace dech. centra, bronchodilatace, psychostimulace, zvýšení srdeční frekvence; možnost závislosti – výdej s omezením 2.) Nepřímá sympatomimetika − MÚ: blok re-uptake NA, inhibují degradační enzymy, vytěsňují NA ze zásobních vezikul = zvyšují hladinu NA v CNS − IMAO (antidepresiva) – moklobemid − amfetaminy (psychostimulanty, dobře pronikají HEB) − methylfenidát – selektivně zvyšuje NA v urč. oblastech mozkové kůry, které řídí soustředění (terapie ADHD) 3.) Přímá selektivní α1-sympatomimetika − Vazokonstringencia, mydriatika, dekongescencia − fenylefrin, nafazolin, tetryzolin, xylomethazolin, oxymethazol, midodrin 4.) Přímá selektivní α2-sympatomimetika − MÚ: vazba na presynaptické receptory, zpětnou vazbou snižují aktivaci sympatiku − NÚ: sedace, ortostatická hypotenze, při vysazení hypertenzní krize (down-regulace receptorů) − guanfacin, methyldopa – antihypertenzivum pro těhotné − klonidin, brimodinin – antiglaukomatika 5.) Přímá neselektivní β-sympatomimetika − izoprenalin – kardiostimulans, působí jako adrenalin, ale déle − dobutamin – β1>β2, ↑ inotropie, vazodilatace (terapie šoku) 6.) Přímá selektivní β2-sympatomimetika TOKOLYTIKA - MÚ: Selektivní agonisté β2-receptorů dělohy − Navozují relaxaci hladké svaloviny těhotné dělohy − I: předčasný porod − fenoterol, ritodrin BRONCHODILATANCIA - MÚ: agonisté β2-recetorů bronchů − Úlevové léky při astmatickém záchvatu − Krátkodobě působící: salbutamol, fenoterol, terbutalin, hexoprenalin − Dlouhodobě působící: salmeterol, formoterol, bambuterol, klenbuterol… Sympatolytika 1.) Neselektivní α-sympatolytika a) Námelové alkaloidy – produkty Claviceps purpurea − MÚ: komplexní; adrenergní, serotoninergní, dopaminergní receptory o Původní alkaloidy – účinek spíše vazokonstrikční (angiospasmy) o Dihydroderiváty – účinek především vazodilatační o Další deriváty – dopaminergní látky (bromokriptin, pergolid; LSD) o Účinek uterotonický – mohutný stah děložní svaloviny − ergotamin – profylaxe migrény (5-HT receptory), IPLP čípky − ergometrin – uterotonikum (poporodní atonie a krvácení) − dihydroergokristin, dihydroergotoxin – vazodilatancia při poruchách prokrvení b) fentolamin – antagonista α- a H-receptorů, terapie feochromocytomu 2.) Selektivní α1-sympatolytika − Relaxace hladkých svalů (cévy, sfinktery, uretra, prostata) − Antihypertenziva – prazosin, terazosin − Uroselektivní – tamsulosin (benigní hyperplazie prostaty) − urapidil – komplexní účinek přes adrenergní, serotoninergní a histaminové receptory, vazodilatans, mírné antihypertenzivum 3.) Selektivní α2-symaptolytika – yohimbin 4.) β-sympatolytika − MÚ: β-blokátory = antagonisté β-receptorů − ↓ síly stahu myokardu, ↓ vodivosti, ↓ spotřeby kyslíku myokardem, ↓ aktivaci RAAS systému (↓ hladinu reninu) − NÚ: negativní ovlivnění metabolických parametrů, bronchokonstrikce, bradykardie, u diabetiků mohou maskovat projevy hypoglykémie − I: hypertenze, arytmie, angina pectoris a ICHS, thyreotoxikóza, anxieta, abstinenční příznaky (třes, palpitace), glaukom − REBOUND FENOMÉN – vysazovat postupně! − KI: AV-blokády, bradykardie, těhotenství; opatrnost u DM, astmatu, hyperlipidémií Vnitřní sympatomimetická aktivita − V klidu aktivace β-receptorů (agonistické působení), při zátěži a vyšších hladinách katecholaminů inhibice β-receptorů (antagonistické působení) − Vhodná pro mladší, aktivní pacienty – zlepšuje toleranci zátěže, nižší tendence k bradykardii, nevhodná po IM, CMP Rozdělení β-blokátorů a) NESELEKTIVNÍ BEZ ISA – metipranolol, propranolol, timolol b) NESELEKTIVNÍ S ISA – pindolol, bopindolol, karteolol c) KARDIOSELEKTIVNÍ S ISA – acebutolol, celiprolol d) KARDIOSELEKTIVNÍ BEZ ISA – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol e) VAZODILATAČNÍ (β a α receptory) – labetalol, karvedilol