Zelená chemie Navrhování chemických produktů Jaromír Literák Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Navrhování chemických produktů Struktura nebo složení produktu Jsou dané, existuje volnost ve způsobu přípravy. Není striktně dáno, lze měnit produkt i způsob jeho přípravy. Zohledňujeme: Způsob přípravy a s tím spojená rizika a zátěž. Vztah mezi funkcí a strukturou nebo složením produktu. Rizika spojená s jeho užíváním. Jeho toxicita. Možnost recyklace či dalšího využití po skončení životnosti. Osud v životním prostředí po úniku. Dobrá syntetická chemie je zelená chemie. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza Identifikace vazeb v produktu, které lze snadno vytvořit, často: Vazby uhlík–heteroatom (O, N, P, S). Uhlovodíkové zbytky poutané k cyklům. CH2 CH3 OH CH3 OH syntony stavební jednotky O H3C MgBr δ δ O syntéza: H3C MgBr+ CH3 O MgBr H2O CH3 OH H - H2O CH2 Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza O Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza O O HO O HO Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza O O HO O HO O EtONa - EtOH O O O O EtOH - EtONa O HO EtONa - EtOH O HO - OH O Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza N O R N O N O Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza N O R N O N O N O N O R H N O O N C N O R N O O O HH NH O O H Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Příprava látky – retrosyntetická analýza N O R N O N O N O N O R H N O O N C N O R N O O O HH NH O O H O H + N H O + R NC N O O multikomponentní reakce N O R N O N O Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Nejčastější typy chemických transformací ve farmacii Cíl transformace Typ reakce tvorba nové C–O vazby O-alkylace tvorba nové C–C vazby C-alkylace adice nukleofilu na vazbu C=O tvorba nové C–N vazby N-alkylace N-acylace tvorba nové C–S vazby S-alkylace redukce katalytická hydrogenace adice hydridového aniontu cyklizace často heterocyklizace tvorba nové vazby C=C eliminační reakce hydrolýza kysele nebo bazicky katalyzovaná halogenace přeměna alkoholu na halogenderivát tvorba soli neutralizační reakce dělení enantiomerů tvorba diastereomerních solí s chirálními kyselinami a aminy Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Chranicí skupiny a chemoselektivita Problém chemoselektivity → potřeba užití chranicích skupin. Zvýšení počtu syntetických kroků. Zvýšené množství odpadů. H3C O OEt O H3C O OH ? H3C OEt OOH nebo Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Chranicí skupiny a chemoselektivita Problém chemoselektivity → potřeba užití chranicích skupin. Zvýšení počtu syntetických kroků. Zvýšené množství odpadů. H3C O OEt O H3C O OH ? H3C OEt OOH nebo H3C O OEt O 1. LiAlH4 2. H2O H3C OH OH H3C O OEt O HO OH / H (kat.) - H2O H3C OEt O OO 1. LiAlH4 2. H2O H3C OH OO / H (kat.)H2O HO OH - H3C O OH Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Přeměny funkčních skupin Často vyžadují stechiometrická množství činidel, která jsou zdrojem odpadů (LiAlH4, MnO− 4 , Cr2O2− 7 ). NO2 R1 R2 NH2 R1 R2 CH3 R1 R2 COOH R1 R2 Br R1 R2 OH R1 R2 CHO R1 R2 COOH R1 R2 Cílem jsou katalytické transformace, oxidace s využitím vzduchu (O2) redukce s využitím H2. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada fosgenu Toxický plyn, t.v. = 7,6 ◦C. Příprava: CO + Cl2 → COCl2 Produkce isokyanátů (polyurethany a pesticidy) a polykarbonátů. Cl O Cl R-NH2 N C OR Polyurethany Pesticidy CH3 CH3 OHHO Polykarbonáty Laboratorní náhrada? Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada fosgenu Toxický plyn, t.v. = 7,6 ◦C. Příprava: CO + Cl2 → COCl2 Produkce isokyanátů (polyurethany a pesticidy) a polykarbonátů. Cl O Cl R-NH2 N C OR Polyurethany Pesticidy CH3 CH3 OHHO Polykarbonáty Laboratorní náhrada? O O O CCl3 Cl O O CCl3Cl3C Trifosgen Difosgen t.t. = 83 °C t.v. = 128 °C Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada fosgenu O O O R-NH2 N C OR Polyurethany Pesticidy Polykarbonáty 2 CH3OH + 1/2 O2 + CO 2 PhOH + 1/2 O2 + CO nebo R R CO2 2 ROH Cl Cl O ROH O Cl O ROH R O N O R R H RNH2 Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Alkylace aniontů C-kyselin Methylace C-kyselin vyžadují obvykle stechiometrické množství báze a toxická methylační činidla (alkylhalogenidy, dimethyl-sulfát). Reakce vede ke vzniku odpadních solí, navíc je obvykle doprovázena vícenásobnými alkylacemi. Methylace arylacetonitrilů pomocí netoxického dimethyl-karbonátu v přítomnosti uhličitanu draselného – reakce probíhá s vysokou selektivitou, bez vícenásobné alkylace, nevznikají odpadní soli. R CN K2CO3 180-220 oC + O O O H3C CH3 R CN CH3 ++ CH3OH CO2 Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Syntetická strategie Předpokládejme 80% výtěžek reakce v každém kroku. Konvergentní syntéza: A + B AB 80 % C + D CD E + F EF ABCD 64 % ABCDEF 51 % Lineární syntéza: A + B AB C ABC D ABCD E ABCDF F ABCDEF 80 % 64 % 51 % 40 % 32 % Konvergentní syntézy jsou obvykle výhodnější než lineární Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Diagram toků chemické reakce Br F CH3 1. Mg / suchý THF 2. (t-BuOCO)2O F CH3 O O t-Bu Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Diagram toků chemické reakce Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Definice udržitelnosti – Natural Step Framework 1 Nemělo by růst množství látek získávaných ze zemské kůry v ekosféře. 2 Nemělo by v ekosféře růst množství látek produkovaných člověkem. 3 Nesmí docházet k omezování diverzity a produktivity biosféry. 4 Správné a účinné využití zdrojů, které slouží k uspokojování lidských potřeb. V přírodě existuje koloběh látek, všechen odpad je potravou, primárním zdrojem energie je Slunce, zdrojem látek fotosyntetizující rostliny. Řešení může být v napodobení přírody. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Umělá kost Kost vzniká krystalizací hydroxyapatitu v přítomnosti hydrogelu kolagenu (templát, lešení). Kost se vyznačuje výbornými mechanickými vlastnostmi – kompozit z tvrdé anorganické složky a pružné bílkoviny, obě složky k sobě silně poutané. Současné ortopedické implantáty (kovy, keramika, polymery) jsou inertní, ale liší se svými mechanickými vlastnostmi od okolní tkáně. Nápodoba: zesíťovaný hydrogel HEMA nebo HEMAm obsahují monomery s ligandy pro Ca2+ a adhezi buňek. Následná mineralizace srážením HA. N H COO RO CH3 Ligand Ca2+ Monomery N H O CH3 OH HEMAm HEMA O O CH3 OH O O O O CH3 CH3 Sít'ovadlo Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Umělá kost Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada PET Tvoří 18 % celosvětové produkce polymerů. Ropa HOOC COOH + HO OH -H2O * O O O O * n polyethylentereftalát (PET) Výborné vlastnosti Tg = 67 ◦C a t.t. = 265 ◦C. Alternativní polymer musí obsahovat podobné strukturní rysy pro dosažení srovnatelných vlastností: * O O O O * n Aromatické jádro Alifatická komponenta Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada PET Poly(4-hydroxybenzoát) t.t. = 350 ◦C (obtížné zpracování). Náhrada kys. tereftalové furan-2,5-dikarboxylovou kyselinou (obnovitelný zdroj), zůstává ethylenglykol z ropy. Využití dihydroferulové kyseliny jako náhrady za oba monomery. HO H3CO O OH dihydroferulová kyselina O* H3CO O O * n Příprava monomeru: Lignin HO H3CO O H + HO H3CO O H H3CO 5 % 8 % Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada PET Příprava monomeru: HO H3CO O H Ac2O báze O H3CO COOH H3C O H2, Pd/C O H3CO COOH H3C O Polykondenzace: O* H3CO O O * n O H3CO COOH H3C O Zn(OAc)2 -CH3COOH Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada PET Poly(dihydroferulát) Tg = 73 ◦ C a t.t. = 234 ◦ C. Obnovitelný zdroj suroviny (vanilin i kys. octová). Snadnější degradace hydrolýzou (fenolát jako odstupující skupina). Jeden monomer. Recyklace kyseliny octové Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Náhrada petrochemických produktů Petrochemický produkt Produkt z obn. zdrojů HDPE PHA (Polyhydroxyalkanoáty) PTT (polytrimethylentereftalát) PTT Nylon 6 Ethyl-acetát Ethyl-laktát Ethylen Ethylen (z bioethanolu) Maleinanhydrid Kys. jantarová Kys. adipová Kys. adipová Kys. octová Kys. octová n-Butanol Bio-n-Butanol Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Design produktů Vlastnosti i biologické účinky látek lze odhadovat s využitím QSAR (Quantitative structure-activity relationship) – korelace struktury a vlastností. T-SAR – Thinking in structure-activity relationships. Lokalizace interakčního potenciálu na prostorové struktuře molekuly (iontová, dipól-dipól, disperzní, H-vazba, hydrofobní efekt. Ze 3-D struktury molekuly můžeme odvodit: Chemicky (biochemicky) reaktivní prvek. Může být definován na semikvantitativní škále ve spojení s environmentálními podmínkami (oxidace, redukce, teplota, vlhkost, pH). Přítomnost kyselých a bazických funkčních skupin (důležitý parametr ovlivňující chování látky). Lipofilita, rozpustnost ve vodě (předpověď biologických účinků). Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Design produktů Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Aplikace v navrhování iontových kapalin Iontové kapaliny jsou nízkotající soli: N N N N R2 R1 R2 R1 R BF4 PF6Cl (CF3SO2)2N Korelace toxicity pro bakterie a buňky s povahou R a druhem aniontu → toxicita výrazně stoupá s délkou R a s dalšími faktory, které činí sůl lipofilnější. Design musí probíhat s ohledem na tuto závislost. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Urychlení odbourávání látky v přírodě Látky uvolňované člověkem mohou být zdrojem potravy pro mikroorganismy. Rychlost degradace (+ škodlivost) ovlivníme vhodným designem. Základní pravidla Napodobování přírody. Přírodní produkty jsou plně degradovatelné, látky s podobnou strukturou budou s velkou pravděpodobností také. S rostoucí velikostí molekuly klesá rychlost degradace. Stericky náročnější části molekul jsou degradovány pomaleji. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Urychlení odbourávání látky v přírodě Látky špatně rozpustné ve vodě budou odbourávány pomaleji. Silně akceptorní skupiny zpomalují rychlost degradace (aromatických) sloučenin. Mnoho heterocyklů je odolných vůči biodegradaci. Látky obsahující vazby C–Cl a C–F jsou odbourávány pomaleji. Alifatické sloučeniny s etherickými vazbami degradují pomalu. Sloučeniny obsahující větvené alkylové řetězce budou odbourávány pomaleji než struktury nevětvené. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Urychlení odbourávání látky v přírodě Degradaci látky výrazně zpomalí nepřítomnost dvou volných sousedících pozic na benzenovém jádře (bakteriální degradace derivátů benzenu probíhá obvykle přes katechol). O2, NADH + H+ NAD+ HO HO NADH + H+NAD+ HO HO katechol ortho-štěpení katecholu: HO HO O2 katechol dioxygenáza COOH COOH cis,cis-mukonová kyselina O O O O HOOC HOOC CoASH HOOC O SCoA O CoASH HOOC H3C O SCoA O SCoA + Citrátovy cyklus Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Urychlení odbourávání látky v přírodě meta-štěpení katecholu: HO HO O2 katechol 2,3-dioxygenáza H3C COOH O + OH COOH CHO H2O OH COOH HCOOH + O COOH H2O O COOHCH3 HO CH3 O H Metabolismus alkylbenzenů Oxidace postranního řetězce → alkohol → aldehyd → kyselina → katechol. CH3 COOH OH COOH OH OH OH Oxidace arom. jádra na alkylkatecholy → následující štěpení. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Tenzidy Neionogenní Anionaktivní Kationaktivní Amfolytické Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Anionaktivní tenzidy Alkylbenzensulfonáty – vyráběny alkylací benzenu tetramerem propenu a následnou sulfonací. Snižují účinnost čistíren odpadních vod. CH3 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 SO3H Výrazné zlepšení (urychlení degradace): H3C SO3H CH3 Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Neionogenní tenzidy Podobně u alkylfenylpolyethylenglykolů: H3C CH3H3C H3C CH3 O O H n K přípravě neionogenních tenzidů lze využít alkoholy odvozené redukcí mastných kyselin: O n H3C OH + O H3C O H Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Neionogenní tenzidy Také glykosidy: H3C OH + O HO OH OH HO HO -H2O H O O OH3C HO OH OH O OH HO OH OH n Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Snadněji degradovatelné polymery 1 Výroba polymerů z biodegradovatelných monomerů. Biodegradovatelné polymery: Polylaktát. Polyhydroxyalkanoáty. Nearomatické polyestery (polybutylensukcinát). Polyvinylalkohol. Deriváty škrobu. Deriváty celulosy – estery, nitráty (celuloid). 2 Zabudování bioderadovatelného segmentu do řetězce polymeru – škrob nebo silylovaný škrob (15 % škrobu zajistí dobu života asi 1 rok). 3 Zabudování částí, které urychlí chemické a fotochemické stárnutí polymeru. Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Mazadla V mnoha aplikacích nelze zabránit jejich úniku (motorové pily, lana jeřábů, doprava. . . ). Zdroj znečištění. Mazadla založená na minerálních olejích (uhlovodíky). Syntetická mazadla, např. estery dvojsytných kyselin: O O O CH3 H3C H3C CH3 O bis(oktan-2-yl)-sebakát O O O O CH3 H3C dioktyl-adipát Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Mazadla Kyselinu sebakovou lze vyrobit také z kys. riconolejové (zdroj ricinový olej), kyselinu adipovou z glukosy. O HO OH OH OH HO O OH OH COOH COOH OH HO CHO OH H3CO vanilin OH OH katechol COOH COOH cis,cis-mukonová kys. H2 / PdHOOC COOH adipová kys. COOH CH3 Kyselina ricinolejová OHH 250 o C H3C CH3 COOH HOOC COOH NaOH O H O + Kyselina sebaková E. coli Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Mazadla Rostlinné oleje (slunečnicový, palmový, ricinový, řepkový). Výhody oproti minerálním olejům: Lépe snižují tření. Menší změna viskozity s teplotou. Menší ztráty odpařováním. Nižší toxicita. Snadnější biodegradace. cena vlastnosti minerální oleje syntetické estery rostlinné oleje Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů Ekoznačky Snadno rozpoznatelné označení spotřebního zboží, které je vůči přírodě šetrnější než jiné zboží ze stejné kategorie. Certifikováno různými institucemi. Základem je analýza celého životního cyklu výrobku. Všechny posuzované parametry mají určitou hranici, jejiž překročení výrobek vyřazuje z posuzování. K získání certifikátu je potřeba získat určité celkové skóre – ponechává relativní volnost výrobci pro navrhování produktu při zachování „zelenosti výrobku. EU ČR Agentura pro ekologicky šetrné výrobky Jaromír Literák Zelená chemie – Navrhování chemických produktů