Vývoj krvetvorby Dr. Kissová Jarmila Oddělení klinické hematologie FN Brno Krvetvorba představuje proces tvorby krvinek v krvetvorných orgánech Krvetvorba je nesmírně komplikovaný, komplexně řízený a dodnes ne zcela dobře prozkoumaný proces (Ketley a Newland, 1997) Krvetvorba člověka  Prenatální (předporodní) - zárodečná – embryonální (jsou položeny základy tkání a orgánů) - fetální- plodová (pokračuje vývoj orgánů až do porodu)  Postnatální (poporodní) (liší se odlišnou krvetvorbou a místy tvorby krvinek) Prenatální krvetvorba Krvetvorba začíná již v raném období těhotenství - kolem 16. dne gestace v žloutkovém vaku Dělí se na 3 období:  mezoblastové- tvorba krevních elementů ve žloutkovém vaku  hepatolienální  medulární (dřeňové) Mezoblastové období krvetvorby  začátek mezi 14.-19. dnem nitroděložního života  v krevních ostrůvcích žloutkového vaku  síť primitivních buněk lemovaných endoteliálními buňkami (area vasculosa)  první krevní buňky  cévní systém i v embryu  ve 4. týdnu se oba cévní systémy propojují Hemopoeza ve žloutkovém vaku  je prakticky jen erytroidní povahy  pluripotentní kmenové buňky  první - mateřské buňky červených krvinek (primitivní velké erytroblasty) - po vytvoření primitivního cévního systému v embryu přestupují do krevního oběhu - buněčné jádro zůstává v těchto buňkách až do jejich zániku  primitivní normoblasty – větší, podobné megaloblastům, obs. Hb Gower I, Gower II a Portland I vedle HbF a HbA Mezoblastové období krvetvorby  trvá od 3. do 10. týdne nitroděložního života  v 6. týdnu se tvoří základ brzlíku (thymu), který se rovněž osidluje kmenovými buňkami krvetvorby ...mateřské buňky lymfocytů Hepatolienální (jaterní) období  po 6. týdnu se začínají tvořit krvetvorné buňky v mezenchymu mezi jaterními buňkami (mezenchym= pojivová tkáň)  kromě normoblastů , které již vyzrávají v erytrocyty, se tvoří i mateřské buňky bílých krvinek a krevních destiček  od 12. týdne- základy sleziny  krvetvorná tkáň může představovat až 50% jaterního či slezinného parenchymu Hepatolienální období krvetvorby játra jsou hlavním místem krvetvorby až do poloviny zárodečného života trvá až do porodu Medulární (dřeňové) období krvetvorby  od 20. týdne nitroděložního období  všechny druhy krvinek včetně granulocytů  erytropoéza-charakter normoblastů, erytrocyty-až 90% HbF  lymfocyty- již v 11. týdnu v kostní dřeniodtud mateřské buňky lymfocytů do lymfatických uzlin, jater, sleziny, lymfatických tkání trávicího ústrojí, mandlí aj.  megakaryocyty jsou přítomny všude tam, kde se nachází krvetvorná tkáň Medulární období krvetvorby se vzestupem dřeňové krvetvorby postupně zaniká mimodřenová (extramedulární ) krvetvorba extramedulární krvetvorba se přestane projevovat ve 2.-3. týdnu po narození Postnatální krvetvorba  za norm. okolností probíhá jen v kostní dřeni  kostní dřeň je zdrojem všech druhů krvinek v cirkulující krvi (normálně produkuje přibližně 200 bilionů ery, 100 bilionů trombocytů a 60 bilionů neutrofilů každý den)  část lymfocytů se tvoří i po narození nadále v lymfatické tkáni, monocyty a makrofágy i v jiných tkáních organismu Krvetvorba v různých obdobích vývoje Krvetvorba- lokalizace Místa krvetvorby- souhrn  Fetus- 0 - 2. měsíc- žloutkový vak 2.- 7. měsíc – játra, slezina 5.- 9. měsíc – kostní dřeň  Dítě – kostní dřeň (prakticky všechny kosti)  Dospělý – obratle, žebra, hrudní kost, kost křižová, pánev, konce kosti stehenní Místa tvorby krevních buněk v dospělosti  Lymfocyty - lymfatické uzliny - jiné orgány s lymfatickou tkání (slezina, brzlík) - kostní dřeň  Monocyty - kostní dřeň - lymfoidní tkáň  Trombocyty - kostní dřeň - plíce (malá část)  Granulocyty - kostní dřeň Extramedulární krvetvorba  krvetvorba v jiných orgánech než v kostní dřeni (slezina, játra)  při zvýšených nárocích na kostní dřeň (krvácení, nadměrný rozpad krvinek a nemoci krvetvorby) Kostní dřeň  jeden z největších orgánů v lidském těle  tvoří 3,4-5,6% tělesné hmotnosti člověka (u dospělého jedince se jedná o 1600 -3700 g)  po narození- aktivní červená kostní dřeň ve všech kostech  po 4. roce se část krvetvorné tkáně nahrazuje tukovou tkání- inaktivní tuková kostní dřeň Kostní dřeň  u dospělého zdravého člověka je krvetvorná tkáň rozložena v kostech osového skeletu: v tělech obratlů, pánvi, lebce, žebrech, sternu, klíčcích, lopatkách, proximální 1/4-1/3 humerů a femurů  množství aktivní (červené) KD v dlouhých kostech ubývá s pokračujícím věkem a je nahrazeno tkání tukovou  inaktivní (tuková dřeň) při zvýšených nárocích se může částečně aktivovat Metody používané k vyšetření funkčnosti a stavu kostní dřeně  Vyšetření periferního krevního obrazu  Cytologické vyšetření punktátu KD  Histologické vyšetření KD získané trepanobiopsií Kostní dřeň Krvetvorná tkáň Podpůrná tkáň: vazivové buňky (fibroblasty) a vlákna tvořená fibroblasty Cévy Nervová vlákna Lymfatická a tuková tkáň Krvetvorná tkáň  kmenové buňky - schopnost sebeobnovy - schopnost diferencovat (multipotentní = totipotentní kmenová buňka, společná kmenová buňka= pluripotentní kmenová buňka) lat. plus-více, potens- schopný  mateřské (progenitorové) buňky jednotlivých řad (myeloidní a lymfoidní) - nemá schopnost sebeobnovy - citlivá na růstové faktory  prekurzory jednotlivých řad (červené, bílé, destičkové řady)  zralé krvinky (plynule přechází do obvodové krve) Diferenciace krevních buněk pod vlivem růstových faktorů Vývoj krevních buněk  probíhá v kostní dřeni od kmenových buněk přes buňky progenitorové, až po velmi diferencované buňky, které se účastní: - transportu kyslíku (erytrocyty) - procesu srážení krve (trombocyty) - obranyschopnosti organizmu (lymfocyty, monocyty, granulocyty) Hemopoeza = produkce krevních buněk  proliferace buněk v hemopoetických orgánech  dodávání zralých buněk do periferie  z mateřských buněk vznikají dělením (proliferací) a zráním (maturací) nové krvetvorné buňky odlišné od mateřských  krvinky vznikají z kmenových a mateřských buněk dělením- mitózou Hemopoeza myelopoeza (granulomonocytová, červená a megakaryocytová řada) lymfopoeza Hematopoeza  Vývoj granulocytů 10 dní, přežívání v periferní krvi 6-8 hodin,  Monocyty přežívají déle- 12-24 hod  Lymfocyty přežívají dle typu- od 3-4 dnů do 10 let i déle  Vývoj megakaryocytů 4-5 dnů, přežívání asi 7-11 dní  Vývoj erytropoezy 3 dny do stádia retikulocytu, přežívání erytrocytů 120 dní Myelopoeza  Krevní elementy (erytrocyty, granulocyty a trombocyty) mají svůj původ v pluripotentní kmenové buňce a ve vlastní mateřské buňce  Zrání (diferenciace) buněk myelopoezy: změny v plazmě - ztráta bazofilie cytoplazmy - v plazmě myeloidních buněk specifická granula(neutrofilní, eozinofilní, bazofilní) změny v jádře - červené složky je jádro vypuzeno - u složky myeloidní se jádro zahušťuje, chromatin ztrácí jemné uspořádání - původní kulatý nebo oválný tvar se mění postupně na členěný Reprezentace granulopoezy a erytropoezy (Bain, B. et al. Bone Marrow Pathology. 2010) Hematopoeza Systémy řízení krvetvorby povaha a metabolický stav buňky (specifické receptory, fáze buněčného cyklu) vlivy prostředí mikroprostředí kostní dřeně ( makrofágy, fibroblasty, retikulum, tukové buňky a endotel) Řízení krvetvorby  Hemopoetické růstové faktory (cytokiny) - působící na stromální buňky: IL-1, TNF - pluripotentní buňky: SCF (stem cell factor) - časné multipotentní buňky: IL-3, 4,6, GM-CSF (CSF- Colony Stimulating Factor) - progenitorové buňky: G-CSF, M-CSF, IL-5 (eozinofilní CSF), EPO (erytropoetin), TPO (trombopoetin)  Nervové a humorální vlivy  Přívod látek nezbytných pro hemopoézu Hematopoetické růstové faktory SCF stem cell factor (c-KIT ligand), SDF-1 stromal cell-derived factor-1, FLT-3 Fms-like tyrosine kinase-3, TNF-tumor necrosis factor, TGF transforming growth factor Růstové faktory mohou stimulovat proliferaci časných dřeňových buněk, řídí diferenciaci, stimulují buněčné zrání, potlačují apoptózu nebo zasahují do funkce zralých nedělících se buněk. Diferenciace krevních buněk pod vlivem růstových faktorů Děkuji za pozornost Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705)