1 Metabolismus lipidů aMetabolismus lipidů a lipoproteinůlipoproteinů lipidy ~ 98-99% - triacylglyceroly zbytek cholesterol (fytosteroly, ergosterol,..) fosfolipidy DAG, MAG, vitamíny rozp. v tucích, steroidy, terpeny, volné mastné kyseliny trávení a absorpce tukůtrávení a absorpce tuků intraluminální fáze – tukové kapénky emulzifikace (∅ 1µm) žlučové kyseliny, PL, MK micely (∅ 5 nm) pankreatická lipasa + kolipasa cholesterolesterasa fosfolipasa A2 C,D,ECAminoritní ABB,C,EC,B,A,Emajoritní 502181-2Apoproteiny 30-4023-2513-184-8PL 0-2044-4513-254-6Chol 2-510-1349-6085-90TAG 50799298lipidová složka složení (hm.%) 7,5-1015-2540-100>100průměr (nm) αβpre-β0 elfo - pohyblivost hustota (g/ml) HDLLDLVLDLChylomicronfrakce 0,92 0,94 1,006 1,063 1.21 strukturastruktura lipoproteinulipoproteinu ((chylomikronchylomikron)) Apoproteiny (AP) • proteinová složka lipoproteinů • funkce AP: aktivátory a inhibitory enzymů interakce s receptory strukturní role •syntéza v hrubém EPR, připojení k lipidové micele • vestavěny do LP (apo B) • periferní - dochází k jejich výměně mezi částicemi (Apo C) 2 Apoproteiny (AP) • ApoA – syntetizovány v játrech a ve střevě (primárně v chylomikronech, rychlý transport do HDL) •ApoB – ApoB100 hlavně LDL (chylomikrony, VLDL, IDL) – specificky rozpoznáván receptory periferních tkání ApoB48 pouze chylomikrony •ApoC – ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III – syntetizovány játry a inkorporovány do HDL •ApoE – syntetizovány játry a inkorporovány do HDL, v cirkulaci transportovány do chylomikronů a VLDL •Apo(a) – součást Lp(a), podobná sekvence plasminogenu Syntéza a odbourávání LPSyntéza a odbourávání LP-- chylomicronchylomicron apo B-48 apo A apo CII LPL VLDLVLDL LPL apo CII LDLLDL LDLLDL LDLLDL HO acetát acetyl-CoA + acatacetyl-CoA β-hydroxy-β-methyl-glutaryl-CoA mevalonát farnesylbisfosfát cyklizace skvalen HMG-CoA reduktasa biosyntetickábiosyntetická dráhadráha cholesterolucholesterolu (hlavně játra a(hlavně játra a střevo ~ 90%)střevo ~ 90%) down-regulace příjmu počet LDL-receptorů syntézy cholesterolu (=inhibice HMG-CoA reduktasy) ACAT 3 HDL – vznik a metabolismus • vznikají v hepatocytech jako nascentní HDL (částečně i v enterocytech) • nascentní HDL obsahují fosfolipidy a proteiny, mají diskovitý tvar • jaterní HDL obsahují apo-E a Apo-C (jejich zásobárna pro další lipoproteiny • nascentní HDL přejímají cholesterol z periferních tkání a zprostředkují jeho transport do jater • pro jejich funkci je důležitá lecitincholesterolacyltransferasa (LCAT) ESTERIFIKACE CHOLESTEROLU VESTERIFIKACE CHOLESTEROLU V HDLHDL ((lecithinlecithin:cholesterol:cholesterol acyltransferasaacyltransferasa; LCAT); LCAT) HO Cholesterol (Chol) Ester cholesterolu (ChE OC O O C O O C O P cholin P cholin OHO CO lecithin lysolecithin LCAT Apo AI CholesterolCholesterol (3.6(3.6--6.56.5 mmolmmol/l)/l) konckonc koronkoronáárnrníí onemocnonemocněěnníí, ale:, ale: strukturnstrukturníí sousouččáást membrst membráánn prekurzorprekurzor žžluluččovýchových kyselinkyselin prekurzorprekurzor steroidnsteroidníích hormonch hormonůů 2g/kg t2g/kg těěl. hmotnostil. hmotnosti likvidace pouze GIT (1likvidace pouze GIT (1--2 g denn2 g denněě)) 60 % v LDL60 % v LDL 2/32/3 plasmplasm.. CholChol esterifikovesterifikováánono ChEChE hydrolyzovhydrolyzováán tn téémměřěř výhradnvýhradněě v jv jáátrechtrech HDL vs. LDLHDL vs. LDL PORUCHY METABOLISMU LIPOPROTEINŮPORUCHY METABOLISMU LIPOPROTEINŮ 5 typů5 typů -- rozlišují se podle zvýšení příslušné frakcerozlišují se podle zvýšení příslušné frakce deficiencedeficience lipoproteinovélipoproteinové lipasylipasy (typ I)(typ I) nadměrné zvýšenínadměrné zvýšení chylomikronůchylomikronů v krevní plasmě (delší poločas)v krevní plasmě (delší poločas) ↑↑↑↑ TAG,TAG, ↑↑CholChol,, ↓↓PHLAPHLA PRIMÁRNÍPRIMÁRNÍ (genetického původu)(genetického původu) familiární (esenciální)familiární (esenciální) hypercholesterolemiehypercholesterolemie (typ II)(typ II) nedostatek receptorů pro LDLnedostatek receptorů pro LDL →→ produkce endogenního cholesteroluprodukce endogenního cholesterolu ↑↑↑↑cholchol, PHLA, PHLA normnorm., TAG normální n. mírně zvýšené., TAG normální n. mírně zvýšené dysdys--ββ--lipoproteinemielipoproteinemie (typ III)(typ III) abnormální VLDL (abnormální VLDL (genetgenet, porucha v, porucha v ApoApo E)E) →→ širokýširoký ββ pruh v ELFOpruh v ELFO ↑↑ CholChol ii ↑↑ TAGTAG endogenníendogenní hyperlipemiehyperlipemie, sacharidy indukovaná, sacharidy indukovaná hyperlipoproteinemiehyperlipoproteinemie (typ IV)(typ IV) ↑↑ VLDL (a TGA) za současné nepřítomnostiVLDL (a TGA) za současné nepřítomnosti chylomikronůchylomikronů. Plasma je. Plasma je mléčně zakalená (mléčně zakalená (lascentnílascentní sérum) v důsledku hromadění VLDLsérum) v důsledku hromadění VLDL defekty biosyntézydefekty biosyntézy apoproteinůapoproteinů TangierskáTangierská nemocnemoc -- deficitdeficit ApoApo C IIC II →→ ↑↑↑↑VLDL, HDL = 0VLDL, HDL = 0 PORUCHY METABOLISMU LIPOPROTEINŮPORUCHY METABOLISMU LIPOPROTEINŮ diabetesdiabetes mellitusmellitus typu Itypu I (IDDM)(IDDM) pro nedostatek insulinu dochází k absorpci TAG v periferníchpro nedostatek insulinu dochází k absorpci TAG v periferních tkáníchtkáních ↓↓ aktivita LPLaktivita LPL →→ ↑↑VLDL,VLDL, ↑↑chylomchylom →→→→ ↑↑↑↑↑↑ TAG,TAG, ↑↑↑↑ CholChol SekundárníSekundární ((nemají přímý genetický původnemají přímý genetický původ )) alimentárníalimentární dyslipoproteinemiedyslipoproteinemie --související s výživousouvisející s výživou Nadbytek sacharidů v organismuNadbytek sacharidů v organismu →→ →→ →→ →→ zvýšená biosyntéza TAGzvýšená biosyntéza TAG →↑→↑VLDL,VLDL, ↑↑TAGTAG