C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -1- 2. Skupina výpočetní chemie Petr Kulhánek kulhanek@chemi.muni.cz Národní centrum pro výzkum biomolekul, Přírodovědecká fakulta Masarykova univerzita, Kotlářská 2, CZ-61137 Brno C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování I C7800 Počítačová chemie a molekulové modelování I - cvičení C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -2Skupina výpočetní chemie CEITEC-MU (přehled řešených projektů) C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -3CEITEC – Skupina výpočetní chemie prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc. (vedoucí) Mgr. Martin Prokop, Ph.D. E-mail: martin.prokop@ceitec.muni.cz Expertise: Software dev, Dockig RNDr. Petr Kulhánek, Ph.D. E-mail: petr.kulhanek@ceitec.muni.cz Expertise: QM, QM/MM, MD, Free Energy RNDr. Radka Svobodová, Ph.D. E-mail: radka.svobodova@ceitec.muni.cz Expertise: Chemo and Bioinformatics C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -4Kam patříme ... Masarykova univerzita VUT MENDELU VUVELVFU IPM CEITEC Přírodovědecká fakulta CEITEC-MU NCBR Strukturní biologie LCC Skupina výpočetní chemie Spolupráce: Ústav chemie, Ústav biochemie, RECETOX, Skupina Glycobiochemie, Skupina NMR, a další ... Studijní obory: Chemie, Biochemie, Strukturní chemie, Biomolekulární chemie, Chemoinformatika a bioinformatika http://lcc.ncbr. muni.czhttp://ncbr. muni.cz C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -5Cíle skupiny ➢ Využití výpočetních metod k předpovědi ➢ dynamických vlastností biomolekulárních systémů ➢ reakčních mechanismů ➢ struktury ➢ Vývoj nových výpočetních metod k ➢ rychlejšímu získání výsledků ➢ přesnějším výsledkům ➢ výsledkům nedostupných běžnými metodami lektiny enzymymalé komplexy C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -6Kvantově mechanické výpočty Methody: semiempirical, DFT, ab inito, CCSD(T) Software: gaussian, turbomole, adf, jaguar, dft-b, cpmd, mopac bambus[6]uril/anion interakce testování CH-p disperzní interakce ➢ Velmi přesné interakční energie ➢ Reakční mechanismy C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -7Molekulová dynamika ➢ Konformační přeměny, vazebné energie, výpočty volných energií otevírání volné BsoBI endonukleasy Methody: molekulová mechanika (GAFF, PARM99SBBSC0) Software: Amber + PMFLib, Q package struktura rozpouštědla okolo cucurbiturilu interakce kalcit/chitin C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -8Studium enzymatických reakcí C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -9Studium enzymatických reakcí C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -10- Glykosyltransferázy Glycosyltransferázy jsou enzymy, které katalyzují přenos aktivovaného cukerného zbytku na (oligo)sacharidy, proteiny či jiné biomolekuly. Jsou důležité v post-translační modifikaci proteinů, regulaci, či vytváření strukturní podpory. Mycobacterium tuberculosis (patogenní baktérie) Clostridium difficile (patogenní baktérie) smrt buňky Motivace:inhibitorglycosyltransferázové aktivitytoxinu->protijed Motivace:inhibitorsyntézydůležité složkymembrány->antibiotikum C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -11Reakčních mechanismy - projekty Spoluřešitelé (školitelé či konzultanti): ➢ prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc. (Výpočetní chemie - Centrum strukturní biologie - Středoevropský technologický institut) ➢ Mgr. Stanislav Kozmon, Ph.D. (Výpočetní chemie - Centrum strukturní biologie - Středoevropský technologický institut) ➢ Ing. Igor Tvaroška, DrSc. (Ústav chemie, Slovenská akademie věd) A) Glycosyltransferáza GlfT2 B) Katalytická doména TcdB dvě různé reakce v jednom aktivním místě Nalezení mechanismu enzymatické reakce a určení struktury tranzitního stavu je důležitým krokem při návrhu selektivních inhibitorů. Simulační techniky: - molekulová dynamika - kvantově chemické výpočty - výpočty volných (Gibbsových) energií C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -12Příklad ppGalNAcT2 Janoš, P., Trnka, T., Kozmon, S., Tvaroska, I., & Koča, J. (2016). Different QM/MM Approaches To Elucidate Enzymatic Reactions: Case Study on ppGalNAcT2. Journal of Chemical Theory and Computation, 12(12), 6062-6076. Trnka, T., Kozmon, S., Tvaroška, I., & Koča, J. (2015). Stepwise Catalytic Mechanism via Short-Lived Intermediate Inferred from Combined QM/MM MERP and PES Calculations on Retaining Glycosyltransferase ppGalNAcT2. PLoS Comput. Biol., 11(4), e1004061. Aktivní centrum C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -13Příklad ppGalNAcT2 N-acetylgalaktosamin C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -14počáteční stav C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -15- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -16- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -17- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -18- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -19- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -20- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -21- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -22- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -23- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -24- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -25- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -26- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -27- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -28- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -29- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -30- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -31- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -32- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -33- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -34- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -35- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -36- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -37- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -38- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -39- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -40- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -41- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -42- C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -43koncový stav C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -44- Výsledek C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -45- Software SiteBinderMoleTriton EEM The program TRITON is a graphical tool for computational aided protein engineering. PMFLib is a set of various programs and libraries suited for free energy calculations. It implements: adaptive biasing method, constrained dynamics, metadynamics, and others. More at: https://lcc.ncbr.muni.cz C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -46- Hardware Přístup a expertiza s heterogenními výpočetními zdroji: MetaCentrum • Národní gridový projekt • cca 11000 CPU jader, 1100 TiB diskové pole, 17 PiB hierarchická úložiště http://metavo.metacentrum.cz/ IT4Innovations (http://it4i.cz) • Národní superpočítačové centrum • salomon (cca 24192 CPU jader, 129TB RAM) http://it4i.cz/ Stereoprojekce • Počítačová místnost 1.18/A4 (22+1 brýlí) • Seminární místnost 2.11/A4 (22 brýlí) C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -47Vybrané projekty RNDr. Petr Kulhánek, Ph.D. ➢ Karbonická anhydráza IX ➢ Mechanismy opravy DNA ➢ Nanostruktury ➢ Parametrizace silových polí ➢ Software (Nemesis, PMFLib, CATs, FFDevel) C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -48Karbonická anhydráza IX Zvýšená produkce karbonické anhydrázy IX v solidních nádorech v důsledku hypoxie snižuje pH v mezibuněčném prostoru což vede k zvýšené mobilitě nádorových buněk. Karbonické anhydrázy tvoří rodinu enzymů, které katalyzují rychlou přeměnu oxidu uhličitého na hydrogenuhličitan a protony (nebo naopak). Jedná se o metaloproteiny obsahující zinečnatý iont v aktivním místě. C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -49Karbonická anhydráza IX - projekty Zahraniční spolupráce Slovenská akademie věd: ➢ Ing. Igor Lacík, DrSc. (Ústav polymerů) ➢ prof. RNDr. Silvia Pastoreková, DrSc.; (Virologický ústav) Studované oblasti: - struktura a dynamika PG domény, která není známa (důležité pro vývoj selektivních inhibitorů) Simulační techniky: - molekulová dynamika s atomovým rozlišením C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -50DNA mutační motivy MutL MutH MutS (rozpoznání chyby) vyřezání poškozeného úseku DNA Při replikaci DNA dochází k celé řadě chyb, které jsou opravovány s různou účinností. Cílem projektu je určit vliv mutací na mechanické vlastnosti DNA a případnou souvislost s opravnými mechanismy. Chyby v párování bází mění flexibilitu DNA, která je detekována proteinem MutS. C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -51DNA mutační motivy - projekty Spoluřešitelé (školitelé či konzultanti): ➢ Mgr. Kamila Réblová, Ph.D. (Lékařská genomika - Centrum molekulární medicíny - Středoevropský technologický institut) ➢ Mgr. Naděžda Špačková, Ph.D. (Ústav fyziky kondenzovaných látek - Fyzikální sekce - Přírodovědecká fakulta) Metody: - molekulová dynamika - výpočty volných (Gibbsových) energií - kvantově chemické výpočty - bioinformatika Cílem projektu je studovat vliv sekvenčního kontextu na mechanické vlastnosti DNA. Studované mutace v genech: • PAH (související s hyperfenylalaninémie) • LDLR (související s hypercholesterolémie) • CFTR (související s cystickou fibrozou) C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -52Struktura chitinových nanovláken Spoluřešitelé (školitelé či konzultanti): ➢ Mgr. Martin Friák, Ph.D. (Ústav fyziky materálů) Nový projekt: Mechanické vlastnosti amorfního kalcitu. C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -53Mechanika nanostruktur NA Spoluřešitelé (školitelé či konzultanti): ➢ Mgr. Kamila Réblová, Ph.D. (Lékařská genomika - Centrum molekulární medicíny - Středoevropský technologický institut) ➢ Mgr. Naděžda Špačková, Ph.D. (Ústav fyziky kondenzovaných látek - Fyzikální sekce - Přírodovědecká fakulta) Simulační techniky: - molekulová dynamika - výpočty volných (Gibbsových) energií Metodicky související z předchozím projektem. Cílem je studovat mechanické vlastnosti nanostruktur vznikajících z nukleových kyselin. DX motiv diplomant: Michal Růžička C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -54Parametrizace silových polí Method: ABF, MWA, SPC/E, 1 Na+, 240 ns trajectory, Amber, PMFLib, dODIS = oriented distance General Amber Force Field (GAFF2) J. Comput. Chem., 2004, 25(9), pp 1157–1174 Estimation of Transition-Metal Empirical Parameters for Molecular Mechanical Force Fields J. Chem. Theory Comput., 2016, 12 (8), pp 3681–3688 carrier drug binding C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -55Parametrizace silových polí General Amber Force Field (GAFF2) J. Comput. Chem., 2004, 25(9), pp 1157–1174 Estimation of Transition-Metal Empirical Parameters for Molecular Mechanical Force Fields J. Chem. Theory Comput., 2016, 12 (8), pp 3681–3688 Method: ABF, MWA, SPC/E, 1 Na+, 240 ns trajectory, Amber, PMFLib, dODIS = oriented distance C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -56Parametrizace silových polí Method: ABF, MWA, SPC/E, 1 Na+, 240 ns trajectory, Amber, PMFLib, dODIS = oriented distance FF reparametrization – training data QM (FFDevel) C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -57Nemesis – Stavba molekul C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -58Analýza trajektorií MD simulací S nástupem GPU akcelerace v posledních 5 až 10 letech narůstá množství dat získaných z molekulárně dynamických (MD) simulací. Otázkou tedy již není jak simulace provést, ale jak je efektivně analyzovat. Příklad: FactorIX (90.906 atomů), int. krok 2 fs, NVT, pmemd 14.0, ambermd.org 2x E5-2650 (2 GHz, 20 CPU jader): 4,69 ns/den 2x GTX-Titan-X: 86,57 ns/den (18x rychlejší) CATs interpreter: hybridní přístup kombinující JavaScriptový engine z QT knihovny (flexibilita) a rozšíření v C++ (rychlost), které zpřístupňuje výsledky simulací uživateli Uživatel: vytváří skripty v JavaScriptu za účelem analýzy dat z MD simulací Cíle projektu: rozšiřovat funkcionalitu prostředí implementací nových modulů (typů analýz) v C++ a testovat implementované moduly na reálných MD simulacích C7790 Počítačová chemie a molekulové modelování -59Něco Vás zaujalo? Neváhejte se zeptat!