Pankreas, cukrovka a co dál? Systémová onemocnění – diabetes jako modelový příklad dvojí pohled: onemocnění postihující celý organismus onemocnění autoimunitní povahy – většinou chronická zánětlivá onemocnění postihující více orgánů (systémový lupus erythematodes; revmatoidní artritida; Sjögrenův syndrom; smíšená choroba pojiva; antifosfolipidový syndrom; vaskulitidy; sarkoidóza); systémová porucha metabolismu – metabolický syndrom, obezita a vznik diabetes melitus; dopad diabetes na celý organismus; sepse, septický šok, multiorgánové selhání; Slinivka břišní, pankreas Slinivka břišní, pankreas smíšená exo/endokrinní žláza, produkující trávicí enzymy a hormony (váha ~ 80g, velikost ~ 15 cm) stroma: na povrchu pouzdro (husté vazivo) – z něj vybíhají septa → laloky → lalůčky (cévní + nervové zásobení + větvení vývodů); podkladovou tkání je řídké vazivo parenchym: pankreatické aciny + trámčité uspořádání buněk (Langerhansovy ostrůvky) EXOKRINNÍ ČÁST PANKREATU složená alveolární žláza syntetizuje a produkuje trávicí štávu: proteolytické endopeptidázy (trypsinogen, chymotrypsinogen), amylázy, lipázy a deoxyribonukleázy → mají za úkol štěpit tráveninu (chymus), přicházející z žaludku také zde probíhá produkce látek, podílejících se na alkalizaci sekretu (snížení pH = ↑ funkčnost trávicích enzymů) pankreatické aciny – bazofilní cytoplazma, množství sekrečních granulí, produkce trávicích enzymů centroacinózní buňky – světlá cytoplazma, přímo navazují na vsunuté vývody, alkalizace sekretu Onemocnění exokrinního pankreatu akutní pankreatitida: • poměrně vzácné, ale velmi závažné onemocnění; • rizikové faktory: alkoholismus, blokování žlučovodů, hyperlipidémie, některé léky, dědičné faktory; pokud není léčená – velmi závažné důsledky, smrt pacienta; N Engl J Med 2016; 375:1972-1981 Onemocnění exokrinního pankreatu • mechanismus – aberantní aktivace trypsinu (a dalších enzymů) v acinech; aktivace trypsinu – aktivace dalších enzymů, např. elastáza, fosfolipáza A2; aktivace komplementu; aktivace fagocytů; Lancet 2008; 371: 143–52 • autodigesce – poškození cév, nekróza, zvýšená koagulace masivní uvolňování zánětlivých mediátorů; • může vést k systémovému poškození organismu; ENDOKRINNÍ ČÁST PANKREATU Langerhansovy ostrůvky • velikost 100-200 m, počet ~ 1 mil., 1 - 2% objemu slinivky • trámčitý stavební typ s bohatým kapilárním zásobením (fenestrované kapiláry) ostrůvky jsou obklopeny tenkou vrstvou řídkého vaziva světlá cytoplazma s přítomností sekrečních granulí → 4 typy buněk: alfa buňky – glukagon (cca 20%) beta buňky – inzulín (cca 70%) delta buňky – somatostatin (cca 5%) PP buňky – pankreatický polypeptid (< 5%) Onemocnění endokrinního pankreatu diabetes melitus (DM) – cukrovka – skupina metabolických onemocnění charakteristická hyperglykémií; (> 7 mmol/l na lačno, > 11 mmol/l v glukózovém tolerančním testu); zasahuje do metabolismu bílkovin, tuků i sacharidů; DM typ 1 – úplné zničení beta-buněk Langerhansových ostrůvků; DM typ 2 – většina případů; inzulínová rezistence – inzulínová nedostatečnost; specifické typy DM – genetické poruchy funkce beta-buněk; genetické poruchy působení inzulínu; onemocnění exokrinní části pankreatu; gestační DM; DM typ 1 většinou vzniká v dětství; téměř úplná absence tvorby inzulínu; 5-10% všech případů DM; autoimunitně podmíněný – autoprotilátky proti beta-buňkám pankreatu; cca 90 % případů; idiopatický; virové infekce jako spouštěč? genetická predispozice na úrovni HLA systému (alely HLA-DQ a HLA-DR - DRB1 0401, DRB1 0402, DRB1 0405, DQA 0301, DQB1 0302 and DQB1 0201); rozvoj je většinou postupný (po zničení > 90% beta buněk); – manifestace okolo 12. roku; Diabetes mellitus typu 1 McCance & Huether, Pathophysiolology, 7th ed., Elsevier, 2014 DM typu 2 DM typu 2 cca 90 % všech případů DM; vzniká pravděpodobně v důsledku spolupůsobení genetických faktorů a rizikových faktorů spojených s výživou: obezita, vysoký krevní tlak, nedostatek pohybu; postupný rozvoj – hlavně ve vyšším věku; masivní rozvoj v posledních desetiletích – v ČR téměř 1 mil. nemocných!!! metabolický syndrom: predispozice k diabetes – rozvíjí se již v dětství a adolescenci – v souvislosti s obezitou: dyslipidémie (TAG > 1,7 mmol/l; HDL-cholesterol < 1 mmol/l u muže a < 1,2 mmol/l u ženy); abdominální obezita - měřena obvodem pasu: u muže nad 94 cm, u ženy nad 80 cm; hyperglykémie; hypertenze; k rozvoji diabetu přispívá více orgánů a to především v souvislosti s rozvojem inzulínové rezistence (v kombinaci s obezitou) – snížená odpověď na inzulín v cílových tkáních (svaly, tuková tkáň, játra) – vede k hyperinzulémii a vyčerpání beta-buněk; DM typu 2 očekává se masivní nárůst počtu nemocných v celosvětovém měřítku: v roce 2045 predikováno téměř 700 mil. nemocných; masivní dopad na zdravotní a sociální systém – celosvětově mohou náklady na léčbu DM vzrůst až na 850 miliard dolarů ročně; přestože bylo identifikováno téměř 400 genů, vesměs spojených s funkcemi L. ostrůvků, jejich varianty zvyšují riziko jen asi z 20%; hlavní roli hraje životní styl: energeticky nadměrně bohatá strava, nedostatek pohybu, znečištění apod.; Inzulín a mechanismy inzulínové rezistence inzulínový receptor – tyrozinová kináza; dvě větve signální dráhy – MAP kinázy a PI3K; Nature 2001; 414: 799–806 Mechanismy inzulínové rezistence Nature 2019; 576: 51–60 Mechanismy inzulínové rezistence nadměrný příjem potravy – hypertrofie tukové tkáně, ukádání TAG ve svalech a v játrech; dysfunkce adipocytů, spojená s lokální hypoxií – buň. smrt, infiltrace makrofágů a rozvoj zánětlivé reakce – uvolňování prozánětlivých cytokinů; lipolýza – uvolňování glycerolu a volných mastných kyselin; uvolňování adipokinů a cytokinů – systémový zánět; v játrech indukují volné MK glukoneogenezi a zvyšují hladiny glukózy v krvi; akumulace TAG – rozvoj NAFLD; vytvářejí se lipotoxické metabolity – narušení intracelulární signalizace IR; to je spojeno s omezením syntézy glykogenu; ve svalech indukují volné MK (ve spojením s omezenou oxidací MK v mitochondriích) syntézu lipidů, inhibují transport glukózy a syntézu glykogenu, lipotoxické metabolity – narušení intracelulární signalizace IR; omezený pohyb – snížení příjmu glukózy do svalů a zvýšení hladiny glukózy v krvi; narušení sekrece inkretinů (glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP – tvořeny v endokrinních buňkách GIT – podpora sekrece inzulínu, nárůstu beta-buněk) a glukagonu (antagonista inzulínu); normální hladina glukózy je udržována nadměrnou produkcí inzulínu – vyčerpání beta-buněk; Příznaky DM chronická hyperglykémie; žízeň, polyurie, hubnutí, únava a problémy se zrakem; náchylnost k infekcím; makrovaskulární a mikrovaskulární komplikace – při dlouhodobé dekompenzaci; významně zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací; postižení cév diabetická nefropatie; neuropatie, retinopatie a vznik defektů dolní končetiny – tzv. diabetická noha; Komplikace diabetu https://pdb101.rcsb.org/global-health/diabetes-mellitus/monitoring/complications Komplikace diabetu - mechanismy prevence – striktní kontrola hladiny glukózy v krvi – hyperglykémie je hlavní příčinou většiny patologických stavů spojených s DM; oxidativní stres – zvýšená tvorba ROS v citlivých tkáních; s ox. stresem souvisí i tvorba tzv. AGE (advance glycation end products) a aktivace jejich receptorů (RAGE); neenzymatická glykace proteinů; Mechanisms of Vascular Defects in Diabetes Mellitus. Advances in Biochemistry in Health and Disease, vol 17. Springer, 2017 Komplikace diabetu - mechanismy zvýšená hladina diacylglycerolu (DAG) – aktivace protein kináz C; mikrovaskulární poruchy spojené se deregulací tvorby extracelulární matrix a prozánětlivých cytokinů; polyolová dráha – alternativní metabolizace glukózy – tvorba D-glucitolu (sorbitolu) – hromadí se v buňkách (sítnice, čočka, nervové buňky) – zvyšuje se osmotický tlak, poruchy vedení vzruchu, praskání buněk; tvorba hexosaminů (N-acetylglukosamin) a aberantní glykosylace některých proteinů; Mikrovaskulární poruchy poškození kapilár – zesilování bazální membrány; zásadní příčina oslepnutí, selhání ledvin a řady typů neuropatií; Cell Metabolism 2013; 17:20 - 33 Mikrovaskulární poruchy Cell Metabolism 2013; 17:20 - 33 Mikrovaskulární poruchy diabetická retinopatie – sítnice – vysoce metabolicky aktivní orgán; postihuje v nějaké formě většinu pacientů; důsledek nedostatečného zásobení kyslíkem, vazokonstrikce, akumulace erytrocytů a trombocytů, krvácení; na počátku dochází k zesílení bazální membrány, zvýšení permeability kapilár, dilatace kapilár, mikrokrvácení; následuje pre-proliferační fáze spojená s rozvojem ischemie a 3. tzv. proliferační stádium – neoangiogeneze, fibróza – spojeno s odloučením sítnice a krvácením do sklivce; tvorba zákalu, poškození čočky (dehydratace), apod.; Nature Reviews Disease Primers 2: Art. No. 16012 (2016) Mikrovaskulární poruchy diabetická nefropatie – DM je nejčastější příčina selhání ledvin; pravděpodobně k ní přispívá více mechanismů – hyperglykémie i zvýšený krevní tlak, hyperfiltrace, zánět a další; Nature Reviews Disease Primers 1: Art. No. 15018 (2015) zvětšování glomerulů, zesílení bazální membrány, proliferace mesangiálních buněk, zvýšená tvorba matrix, ztráta podocytů, snížení účinosti filtrace, albuminurie; Mikrovaskulární poruchy diabetická neuropatie – častá komplikace DM, nejčastější příčina neuropatie; nervy jsou vysoce citlivé na hyperglykémii; příčiny zahrnují hyperglykémii, dyslipidémii (vč. modifikovaných LDL), inhibice PI3K/Akt – inzulínová rezistence; poškození somatických i periferních nervů – ztráta citu, chronická bolest; Lancet Neurol 2012; 11: 521–34 Makrovaskulární poruchy poškození větších cév; často se pojí s rozvojem atherosklerózy; zvýšená mortalita – kardiovaskulární poruchy – poškození koronárních arterií – infarkt myokardu; mozkové příhody; zhoršený průběh infekcí i léčba poranění; peripheral arterial disease – ischemická choroba dolních končetin – diabetická noha destruktivnímu postižení tkání nohy distálně od kotníku; ischemie, polyneuropatie ulcerace, gangréna, nekróza, infekce měkkých tkání; amputace; BMJ 2017;359:j5064 Sepse, septický šok a multiorgánové selhání neléčená gangréna – může progradovat – sepse a septický šok, který může vyústit v multiorgánové selhání; septický šok je obvykle důsledkem bakteriálního onemocnění (často obtížně lokalizovatelné) – samotné baktérie nebo jejich toxické produkty se dostávají do krevního oběhu (endotoxiny – LPS, peptidoglykany, apod.); akumulace toxinů vede k iniciaci zánětlivé odpovědi – tvorba zánětlivých cytokinů, aktivace komplementu, tvorba metabolitů kys. arachidonové, koagulační faktory, histamin, serotonin, apod.; tvorba protizánětlivých mediátorů; snížení tlaku, vazodilatace, tkáňová hypoxie, tachykardie, nestabilní teplota, permeabilita střevní stěny – přechod stř. bakterií do krve, postupné selhávání orgánů; Šok a narušení metabolismu McCance & Huether, Pathophysiolology, 7th ed., Elsevier, 2014 Sepse, septický šok a multiorgánové selhání McCance & Huether, Pathophysiololo gy, 7th ed., Elsevier, 2014 Sepse, septický šok a multiorgánové selhání Nature Reviews Drug Discovery 2: 635–645 (2003) Sepse, septický šok a multiorgánové selhání MODS – multiple organ dysfunction syndrome – multiorgánové selhání; selhání dvou nebo více orgánů v důsledku nekontrolované zánětlivé reakce – také během septického šoku; Nature Reviews Nephrology 14:417–427 (2018) Multiorgánové selhání MODS – nemusí být jen důsledkem sepse – masivní poranění, popáleniny, oběhový šok, selhání ledvin, transfúze, střevní ischemie, masivní nekróza, ARDS, selhání jater apod.; masivní systémová zánětlivá reakce, aktivace neuroendokrinního systému - tachykardie, zvýšená spotřeba kyslíku, hypermetabolismus (extrémní katabolismus posílený hormonálně – kortizol, glukagon, inzulín, endorfiny); stimulace sympatiku, vazodilatace, ztráta tekutin a krevního tlaku; dysfunkce endotelu – aktivace kaskádových reakcí v krvi – aktivace komplementu dále rozvíjí zánět, koagulace v kapilárách zhoršuje krevní zásobení a posiluje hypoxii, uvolnění bradykininu – vazodilatace; rozvoj zánětu – aktivované neutrofily v orgánech – uvolňování ROS, elastázy, kolagenázy, prostacyklin, tromboxan – endoteliální dysfunkce, systémová vazodilatace a mikrovaskulární koagulace; aktivace makrofágů – masivní tvorba ROS a cytokinů; narušení zásobování orgánů krví a kyslíkem, narušení metabolismu (odourávání proteinů, hyperglykémie, mobilizace MK; postupné selhávání dýchání, narušení srdeční činnosti, bakterémie, selhání jater a ledvin, encefalopatie; Multiorgánové selhání McCance & Huether, Pathophysiolology, 7th ed., Elsevier, 2014 Multiorgánové selhání MODS – patofyziologie stále není zcela jasná; lokální i systémová odpověď je nastartována poškozením tkání; 72 h –selhání dýchání, 5-7 dní selhání jater; 10 – 15 dní gastrointestinální krvácení; 11 – 17 dní – selhání ledvin; tzv. „gut hypothesis“ – zvýšená permeabilita střev, průnik baktérií do organismu; aktivace profesionálních fagocytů endotoxiny; poškození cév a kapilár – hypoxie; narušení homeostáze kombinací více mechanismů; mortalitu se nedaří omezit již od 80. let – 30% - čím více orgánů selže – až 100%;