1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212570_28446780.jpg logo_mu_cerne.gif Luděk Bláha, PřF MU Účinky toxických látek Projevy molekulárních mechanismů na úrovni buňky a organismu OPVK_MU_stred_2 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Co by si student(ka) měl(a) odnést ? •Znát hlavní procesy na úrovni buněk (dělení, apoptoza, diferenciace…) a –interpretovat vazby dolů (ßmechanismy) –i nahoru (à organismus) • •Znát projevy toxických látek na úrovni organismu –Živočichové (konzumenti) –Rostliny (producenti) –Bakterie (destruenti / dekompozitoři) • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Přehled (ke každému znát základní informace) - interakce látek s DNA - inhibice enzymových aktivit - narušení přirozené fluidity membrány - narušení redox-potenciálu - narušení gradientů na membránách - kompetice se substráty / přirozenými ligandy - indukce stresových proteinů Připomenutí efekty toxikantů na molekulární a biochemické úrovni 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif BUŇKA a toxicita http://www.sszdra-karvina.cz/bunka/bi/03eu/obr/euk.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Buňka, její osud a řízení (1) (2) (3) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Buněčný cyklus a jeho význam •Regulace správného vývoje organismu během embryogeneze • •Obnova tkání v dospělém organismu • •Správné rozdělení genetického materiálu do dceřiných buněk • •Kontrola a oprava genetické informace, protinádorová kontrola • •… a další 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif REGULACE v buněčném cyklu Regulace bun cyklu Kontrolované faktory: •Extracelulární signály •Správná posloupnost událostí •Bezchybnost procesů •Dokončení každé fáze před zahájením další • Principy řízení Fosforylace/Defosforylace proteinů Cykliny / CDK (cyklin- dependentní kinázy) Velký význam proteinu p53 Cíle toxických látek („receptory“) à aktivace / inhibice à toxicita Mechanismy: modulace enzymů Signálování, regulace 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Protein p53 -význam v kontrole buněčných procesů p53-diagram 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Osudu buněk v průběhu cyklu Normální buněčný osud 1) Konstantní cyklování během života organizmu, nebo 2) Časově omezená proliferace à senescence , nebo 3) Terminální diferenciace , nebo 4) Buněčná smrt – apoptóza Rovnováha – pečlivé sledování klíčových systémů Integrita buněčné membrány Aerobní respirace (mitochondrie) Proteosyntéza (ribozomy) Integrita genetické informace …. jejich poškození à toxicita https://www.i-med.ac.at/imcbc/bc/bilder/picture3.jpg 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Důsledky poškození molekulárních procesů uvnitř buněk Viditelné projevy toxicity na úrovni buněk 1) Akutní a nekontrolované poškození (úplná destrukce) à nekróza 2) Poruchy v hlavních kontrolovaných řídících pochodech v buňkách à buňka nejčastěji kontrolovaně apoptozuje (příp. nekroptozuje – nově objevený mechanismus) à … neopravitelné změny v dělení, apoptoze, diferenciaci: à Patologie v uvedených procesech à Maligní zvrat (nádory) à Poruchy apoptozy (imunotoxicita) à atp. 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif BUNĚČNÁ SMRT NEKRÓZA •patologický jev •bobtnání buňky •kondenzace chromatinu •dezintegrace membrán •buněčná autolýza •zánět •zajizvení APOPTÓZA • •buněčná sebevražda •fyziologický jev •smrštění buňky •fragmentace DNA •membránové blebování •apoptotická tělíska •chybí zánětlivá reakce •bez následků 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif http://www.aibnsus.org/images/Cell.jpg 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Příklady - důsledky a projevy na úrovni buněk Poruchy dělení buněk •Rychle se dělící buňky (nádory) •Poruchy imunitního systému (řada procesů zahrnujících dělení buněk) Poruchy diferenciace •Významná poškození zejména v ranném vývoji (embryotoxicita, teratogenita) •Vznik nádorů (buňky nejsou diferencované) •Poruchy v imunitním systému (řada diferenciačních procesů) Poruchy apoptozy •Vznik nádorů (poškozené buňky nesměřují k apoptoze) •Poruchy v imunitním systému (TCDD à indukce apoptozy v thymu) • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Projevy toxicity na úrovni organismu 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní funkce organismu Přijatá energie (u všech organismů) se rozděluje na hlavní funkce: - Udržování života (… délka života) - Růst (zvětšování vlastní hmoty) - Rozmnožování - Signály a jejich zpracování 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní skupiny organismů 1 Dělení dle biologie Jednobuněčné (nediferencované) Prokaryotické (mikroorganismy) Eukaryotické – prvoci apod. Mnohobuněčné (eukaryota) Živočichové Rostliny (Houby) http://www.aldebaran.cz/bulletin/2010_16/cells.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní skupiny organismů 2 Dělení funkční v ekosystémech (à reflexe v Ekotoxikologii) Producenti Konzumenti Destruenti / Dekompozitoři 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif PRODUCENTI - Rostliny, řasy, sinice - 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif - hlavní zdroj energie a organické hmoty v ekosystémech - zdroj kyslíku pro ostatní organismy - ekonomicky významné organismy potraviny, zdroje surovin (dřevo) .... - esteticky významné organismy - Ekotoxicita pro producenty má zásadní význam pro celý ekosystém PRODUCENTI a jejich význam Producenti: ŘASY VYŠŠÍ ROSTLINY 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Fotosyntéza - - Unikátní metabolický proces u producentů (rostliny, řasy) (pozn. mají i „respiraci“ jako živočichové !) - - Změny fotosyntetické aktivity dobrým ukazatelem intoxikace Možnosti sledování - inhibice produkce kyslíku - změny fluorescence fotosyntetických pigmentů TOXICKÉ ÚČINKY NA FOTOSYNTÉZU 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Sledování fotosyntézy http://www.ekotechnika.cz/uploaded/gallery/products/gallery/big/AC_LCi_SD.jpg •Gazometrie (IR) - měření spotřeby CO2, produkce O2 •Selektivní elektrody – měření O2 ve vodném prostředí 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif E3 Sledování fluorescence chlorofylu v listech FC3DView1 Sledování fluorescence Impuls světla à absorbce chlorofylem à emise světla (červené) (u poškozených rostlin změny v intenzitě a kinetice fluorescence) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Toxické látky - - specifické účinky - řada herbicidů cílena na blokaci přenosu elektronů mezi fotosystémy - - nespecifické účinky – toxické kovy, narkotická toxicita, akutní toxicita plynů TOXICKÉ ÚČINKY NA FOTOSYNTÉZU 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Herbicidy – př. Diuron (DCMU) a Paraquat (narušení přenosu elektronů při fotosyntéze) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif inhibitory fotosyntézy: triazinové herbicidy (př. Atrazin), fenyl-karbamáty, substituované močoviny (př. Diuron) (zejména část fotosystému II. vazba s bílkovinou v chloroplastech, tlumí se Hillova reakce fotosyntetického přenosu elektronů) syntetické auxiny: Deriváty kyseliny fenoxyoctové – např.- MCPA, nebo 2,4-D. dicamba, dichlorprop, clopyralid, fluroxypyr (deformace listů, nadměrný růst, vyčerpání rostliny) inhibitory syntézy aminokyselin: sulfonylmočovina, triazolopyrimidin, glyfosát = produkt RoundUp (zastavení růstu) inhibitory buněčného dělení: chlor-acetamidy, karbamáty (zejména na klíčící plevele) inhibitory syntézy karotenoidů: diflufenican, clomazone, isoxaflutol (doplňkové pigmenty, narušení tvorby barviv, včetně chlorofylu, vybělení) inhibitory acetyl-CoA—karboxylázy: cyklohexandion a další (metabolismus glukózy) Předpokládá se, že student zná některé zástupce herbicidů – zejm. vyznačené (názvy a orientační strukturu) HERBICIDY 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Akutní efekty - inhibice fotosyntézy a další poruchy metabolismu (žloutnutí a změny na listech, další poruchy – krupičkovatost jehlic stromů) - indukce detoxikačního aparátu - inhibice růstu (resp. množení – např. často měřený parametr u řas) a letalita - Důsledky akutních efektů na producentech v ekosystému: - změny složení společenstva - ztráty citlivých druhů producentů a nahrazení oportunisty (sinice vs. zelené řasy) - snížení diverzity à jediný resistentní druh (hory: vrcholové louky – např. třtina křovištní; vodní nádrže – jeden druh sinice, např. Microcystis) - likvidace producentů v ekosystému = kolaps, katastrofy (např. zemědělské monokultury, monokultury smrku – velká citlivost i např. na škůdce: kůrovec) Projevy – akutní toxicita u rostlin 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif figure4 figure4 figure4 figure4b figure4 Projevy akutní intoxikace Příklad: experiment vliv kovů na fotosyntézu (množství chlorofylu-a) Příklad: krupičkovitost a poškození pigmentů na listech producentů 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1) Genotoxicita - prokázána v laboratořích ale také in situ Důsledky: - poruchy rozmnožování (gametické mutace v semenech) à populační změny (změna demografie – ubývání mladých jedinců, semenáčků ...) - (vzácný) výskyt chemicky indukovaných nádorů u rostlin - - 2) Poruchy klíčení, růstu a zdraví rostlin, pozdní letalita Důsledky: - následné populační změny (změny demografie) - podobné jako u akutních efektů (ztráty citlivých druhů – ztráty producentů, změny společenstva ...) PRODUCENTI – chronické a pozdní efekty 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif figure4 Arabidopsis thaliana - modelový organismus v biologii; - studium a průkaz mutací (indukce mutací – optické změny v barvě listů) figure4 Nádory u rostliny - nejčastěji v důsledku infekcí nebo parazitů - prokázány ale také po indukci chemikáliemi 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif KONZUMENTI - ŽIVOČICHOVÉ - - BEZOBRATLÍ - - OBRATLOVCI - (ryby, obojživelníci, ptáci, savci) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif - významný článek v ekosystémech - regulace početnosti nižších pater potravních pyramid - mezistupně pro konzumenty vyšších řádů - - terminální konzumenti - dravci - málo početné populace - velmi citlivé ke stresu - -relativně dobře prostudovaná skupina - patří sem i člověk - ekonomicky i esteticky velmi významná skupina - KONZUMENTI WHALE08A 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Akutní a chronická toxicita 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Příčina akutní toxicity - zásadní narušení fungování některého funkčního systému (nebo většího počtu funkčních systémů) v organismu - zpravidla po působení vysokých koncentrací (dávek) - Projevy akutní toxicity - poruchy přijímání potravy - poruchy dýchání, bezvědomí à Nejčastější konečný důsledek letalita Biochemické mechanismy v akutní toxicitě … - příčiny mohou být velice různorodé (všechny mechanismy) - zásadní (destruktivní) porušení hlavních procesů Účinky na úrovni organismu - AKUTNÍ TOXICITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Russom et al. Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 16, No. 5, pp. 948–967, 1997 Skupiny látek a mechanismy AKUTNÍ EKOTOXICITY u ryb 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1)Náhlé změny: vyhynutí všech konzumentů à narušení potravních řetězců à přemnožení producentů à nárůst degradovatelné biomasy (destrukce organické hmoty bakteriemi à vyčerpání kyslíku) à celková degradace ekosystému 2)Dlouhodobější změny • změny diverzity, složení společenstev • převládání rezistentních druhů (např. nitěnky, pakomáři v kontaminovaných akvatických ekosystémech) • AKUTNÍ TOXICITA - důsledky pro ekosystém E3 motalidad de carpa TajoPPT https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTxPTn0kjfolyiPZQZRb_e7ggWe0PR2Z67BpBmtzd608cC -j49fOA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Chronické (subletální) účinky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Mechanismy chronické a pozdní toxicity - méně prostudované než akutní efekty, které jsou snadno vidět - obtížnější poznání a identifikace - pomalé, ale významné efekty v ekosystémech Řada projevů: à poruchy růstu (~ příjem potravy) à karcinogenita à teratogenita a vývojová toxicita àreprodukční toxicita à orgánově specifické typy toxicity à Imunotoxicita à Neurotoxicita à Nefrotoxicita ... a další typy (hepatotoxicita, hematotoxicita) - - CHRONICKÁ a POZDNÍ TOXICITA „Systémové“ účinky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Poruchy růstu a příjmu potravy 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Akutní snížení přijmu potravy - reflektuje akutní i chronický zdravotní stav à ovlivnění růstu Další příčiny poruch příjmu potravy snížený příjem potravy v důsledku snížených schopností vyhledat, chytit a konzumovat kořist - chemosenzory / vizuální zpracování informace / koordinace a lokomoce (důsledky neurotoxicity) Účinky prokázány u řady zvířat a toxikantů/stresorů - ryby vs. kovy - ryby vs. změny habitatu - zvěř vs. infekce (imunosuprese po působení organochlorových látek) Sledování změn v příjmu potravy – citlivý parametr i v experimentálním testování (eko)toxicity ZMĚNY PŘÍJMU POTRAVY 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif RŮST - důležitý parametr umožňující přežít a rozmnožovat se - integruje příjem potravy asimilaci a využití energie během dlouhé doby - Důsledky zpomalení růstu: à zpožděné dosažení reprodukční vyspělosti à snížený reprodukční úspěch à populační změny Sledování růstu – citlivý parametr i v experimentálním testování (eko)toxicity – hodnocení velikosti jedinců (hmota, délka…) NEBO celých populací (zákal při růstu bakterií, množství chlorofylu u zelených řas atd.) POŠKOZENÍ RŮSTU 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Příklad: vliv PAH (fototoxicita +/- UV) na růst ryb Modelový organismus – halančík rýžovištní (Japanese medaka) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif KARCINOGENITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif KARCINOGENEZE proces tvorby nádorů - benigní nádor (nemetastázující, lokalizovaný, léčitelný) - maligní nádor (=rakovina) Karcinogeny - látky vedoucí k tvorbě nádorů (chemicky indukovaná karcinogeneze) (existují i další typy nádorů: indukce onkoviry, vrozené ...) Existuje korelace mezi látkami mutagenními vs. karcinogenními Ze 175 známých karcinogenů 90% jsou mutageny Ze 108 známých nekarcinogenů jen 13% jsou mutageny KARCINOGENITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 4 hlavní fáze karcinogeneze: - iniciace (změny na DNA) = mutageneze - promoce (fixace změn v genomu, další mutace, buňka roste neomezeně, blokace apoptozy) - transformace (vznik maligní buňky) - progrese (neoplasmie, metastázování) KARCINOGENITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Prostředí a rakovina Vznik a vývoj nádoru: mnohostupňový proces Rakovinná buňka musí během života získat (genetická dispozice nebo působení vnějších/envi faktorů) mnoho nových vlastností 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif V procesu karcinogeneze (v různých fázích) hraje roli velké množství různých mechanismů Mutagenita / reaktivní toxicita / oxidativní stres à změny DNA Inhibice nebo aktivace signálních drah - přímo v transformovaných buňkách - v ostatních buňkách (např. imunosuprese – viz dále) Modulace jaderných receptorů à poruchy regulace dělení buněk (proliferace) à poruchy apoptozy KARCINOGENITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Významná a studovaná zejména u člověka Řada studií prokazujících význam i u nehumánních organismů: - aflatoxiny v potravě (ryby v sádkách, domácí zvířata - hepatokarcinomy) - kontaminace sedimentů PAHs a dalšími organickými látkami (neoplasie kůže, játra, ryby: USA - Pudget Sound, Boston Harbour, Velká jezera, Evropa - Porýní ...) - papírny (pulp mills) (Švédsko - skeletální deformity u štik) - řada chlorovaných derivátů org. látek (bělení papíru) KARCINOGENITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif E3 E3 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Přímo pozorovatelné projevy - vznik a vývoj nádorových buněk - histopatologické leze v tkáních Biochemické změny – biomarkery vývoje nádorů - prozkoumané u lidí - příklady: odběry krve (detekce proteinů produkovaných nádory): CEA - Carcinoembryonic antigen – nádory a fetus AFP – alfa-fetoprotein – hepatokarcinom PSA – prostate-specific antigen odběr tkáně: identifikace mutace v genech (př. ras) status receptorů (estrogenní, Her-2/Neu a další) Jak se pozná rakovina in vivo ? 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Endokrinní disrupce 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif ZPĚTNÁ VAZBA Schéma hormonálních regulací v organismu 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Důsledky porušení procesů řízených hormony - Narušení vývoje a sexuální diferenciace (estrogeny, androgeny) - - Poruchy rozmnožování (estrogeny, androgeny) - - Teratogenita (estrogeny, androgeny, thyroidy) - - Poruchy v metabolismu (kortikoidy, thyroidy) - - Imunotoxicita (estrogeny, thyroidy, dioxinové látky) - - Alergizace Důsledky endokrinní disrupce 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Projevy ED u bezobratlých (mlži) První průkaz ED v historii - imposex u mořských plžů * vývoj samčích pohl. orgánů u samic * působení alkyl-sloučenin cínu (tributyl-cín) * nátěry na lodích proti růstu bioty („antifouling agent“) - dogwhelks 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Lidské hormony: estrogeny v antikoncepčních přípravcích 1 1 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Kidd, K.A. et al. 2007. Collapse of a fish population following exposure to a synthetic estrogen. Proceedings of the National Academy of Sciences 104(21):8897-8901 Controls +Ethinylestradiol 5 ng/L (!) 7 years 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Mechanismů EDC je mnoho .. Mnohé zůstávají neznámé Jaké mechanismy už známe? ZEJMÉNA působení na „Nukleární (jaderné) receptory“ Jak EDC fungují ? 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif ØSTEROIDNÍ HORMONY (ER, AR, GR..) ØEstrogeny, androgeny ØGlukokortikoidy, mineralokortikoidy ØTHYROIDNÍ HORMONY (ThR) ØŘízení růstu ØRETINOIDY (RAR/RXR) ØVývoj, embryogeneze, vidění … Ø ØAhR Ødioxiny „Přirozené“ ligandy nukleárních receptorů 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Nejlépe prozkoumaný biomarker estrogenity u vejcorodých obratlovců (zejména ryby) VITELOGENIN (Vtg) - prekurzor vaječného žloutku, - syntéza v játrech je indukována přítomností estrogenů (aktivace estrogenního receptoru) - normální produkce u samic před pářením ! U samců přítomnost estrogenních receptorů à průkaz Vtg u samců (!) = feminizace Identifikace endokrinní disrupce in vivo - biomarkery 1 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Reprodukční toxicita, vývojová toxicita, teratogenita 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Reprodukce - kritický proces cyklu pro populační dynamiku a přežití - rozmnožování probíhá za velice optimálních podmínek Reprodukce je spojena s vývojem/růstem/pohlavní zralostí - úzké propojení Reprodukční a Vývojové (developmental) toxicity REPRODUKČNÍ a VÝVOJOVÁ TOXICITA https://sites.google.com/site/adesignframeworkforevolution/design-patterns-in-evolution/developpmet mouse.jpg Reprod Reprod 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Toxikanty narušují reprodukci a vývoj na různých úrovních: Nepřímé působení (u dospělců, ale i vývojových stádií) endokrinní disruptory, neurotoxiny – viz jinde Gamety * u vnějšího oplození (ryby, obojživelníci) přímá expozice, malá velikost/velký relativní povrch X řada obalů: obrana * vliv na KVANTITU a KVALITU velikost a množství vajíček, životnost spermií Časná vývojová stádia (vývojová toxicita) * kvalita embryí (množství žloutku, kvalitu skořápek u ptáků – viz DDE) * vývoj embryí a příp. larev (EMBRYOTOXICITA) : malformace během vývoje (TERATOGENITA) Poruchy časného vývoje à neschopnost dalšího rozmnožování REPRODUKČNÍ a VÝVOJOVÁ TOXICITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Vývoj zárodku - řada kritických stadií, náročná synchronizace - regulace buněčných procesů (proliferace / diferenciace / apoptóza) - procesy velmi citlivé na působení toxikantů Nejcitlivější fáze - organogeneze - zejména u obojživelníků: úplná metamorfoza Embryotoxicita = Obecný pojem: toxicita pro embryo TERATOGENITA = Morfologické vývojové poruchy malformace, chybějící/přebývající orgány, poruchy růstu - dobře charakterizována zejm. u obratlovců - sledování v testech ekotoxicity - Danio rerio, Xenopus laevis (viz také dále) Vývojová toxicita (toxicita pro časná vývojová stádia) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Fig2C Fig2B TERATOGENITA - příklady Kunisuke01 Příklady teratogenů - organochlorové látky, pesticidy (DDT, DDE) - moderní pesticidy – herbicid ATRAZIN - PCBs a látky s dioxinovou toxicitou obecně, - toxické kovy -> ptáci/ryby/plazi-želvy - metabolity ve vodních květech sinic Embrya (pulci) X. laevis Kontrola malformace: sinice Halančík (medaka) teratogenita PCBs 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Orgánově-specifické typy toxicity Imunotoxicita 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Tox-Stimul-Defic Narušení funkcí imunitního systému Stimulace IS - Vznik alergií - Autoimunitní choroby Suprese IS - Infekční choroby - Neschopnost odstraňovat nádory Oba mechanismy narušení jsou škodlivé ! 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Důsledky imunomodulací (imunotoxicity) - porušení proti-infekční a proti-nádorové ochrany - neschopnost reagovat na vakcíny - imunopatologie (autoimunita, hypersensitivity) Působení imunomodulačních faktorů: - přímo na buňky I.S. - na jiné buňky, které modulují I.S. (neuroendokrinní řízení) TCDD – velmi významný imunotoxikant Prenatální expozice TCDD (a dalším ligandům AhR) à indukce apoptozy v brzlíku à kompletní destrukce („konvoluce“ brzlíku) à narušení vývoje T-buněk: řídící elementy celého IS à systémové imunosuprese 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Příčiny imunomodulací (pozitivní i negativní) 1)Primární = Genetická fixace 2) Sekundární = získané během života (vliv prostředí) - imunitní systém je citlivě regulován - již malé změny regulací à velké efekty - řada faktorů - metabolismus a výživa - záření (včetně slunečního) - věk - poranění (např. popáleniny) - chronické infekce - chemické látky - stres - spojení s hormonálním řízením AIDS: retroviry (integrace do genomu) - HIV-1, HIV-2 infikuje řídící T-buňky důsledky: selhání IS - smrt v důsledku oportunních infekcí - neobvyklé nádory 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Příklady - vymírání delfínů a tuleňů na morbilivirové infekce - korelace s PCBs, PCDDs - zvýšené incidence kožních onemocnění u ryb z kontaminovaných oblastí - As -> přímá toxicita pro buňky odstraňující nádory (NK) – karcinogenita As - imunotoxicita v důsledku embryo-fetální expozice PCDDs -> konvoluce brzlíku (úplná degradace / apoptoza)– organismus bez T-buněk 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Orgánově-specifické typy toxicity NEUROTOXICITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1] AKUTNÍ toxicita - křeče, selhání CNS, smrt udušením atp. 2] CHRONICKÉ ÚČINKY à populační změny atd. Změny v chování - kritické pro přežití: reprodukční chování, hledání kořisti, potravní zvyky, ochrana před predátory, učení a paměť, orientace, komunikace, socializace a lokomoce Příklady neurotoxických kontaminantů * Insekticidy (organofosfáty, karbamáty …) Vliv látek na nervový systém NEUROTOXICITA 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif - narušení synchronizace uvolňování gamet při páření vodních živočichů (bezobratlích i obratlovců) - uvolňování a recepce feromonů u hmyzu - ptáci / savci - poruchy složitého reprodukčního chování (vábení apod.) - synchronizace potravních zvyků s proudy/přílivem-odlivem u řady měkkýšů à nižší reprodukční úspěch - snížení schopnosti lovit potravu u ryb (Hg kontaminovaná místa) - snížení rychlosti zahrabání (schování před predátory) u škeblí à nižší fitness NEUROTOXICITA – chronické projevy: příklady 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Orgánově-specifické typy toxicity Nefrotoxicita (příklad diclofenac) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Nefrotoxicita – příklad DICLOFENAC • • • • • • • • • http://img2.allvoices.com/thumbs/image/609/480/103574038-diclofenac-drug.jpg http://www.painstopanswers.com/images/diclofenac.jpg Diclofenac •Zástupce ze skupiny NSAD (nonsteroidal antiinflammatory drugs •Podobné účinky (tlumí projevy zánětu) jako ibuprofen, paralen •Používání ve veterinární medicíně • àneočekávané akumulace v domácích zvířatech àvelká toxicita pro dravce (mrchožrouty) : neočekávaná NEFROTOXICITA à akutní mortalita Velký problém v Indii a Pakistánu, ale i v Evropě (Řecko, Španělsko, Itálie, Kypr) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif DESTRUENTI / DEKOMPOZITOŘI - BAKTERIE & DALŠÍ MIKROORGANISMY – tj. houby, plísně, kvasinky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Funkčně velmi důležitá složka ekosystémů - recyklace živin a materiálu (biogeochemické cykly) - udržení úrodnosti a kvality půdy - biodegradační procesy v půdě - samočistící schopnost vody atd. Význam destruentů (bakterie, mikroorganismy) http://askabiologist.asu.edu/sites/default/files/image/ecosystems/ecosystem_movement.jpg 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Bio-geo-chemické cykly Jen pro připomenutí … studenti by se měli orientovat v klíčových procesech * Koloběh vody, * Koloběh kyslíku * Koloběh dusíku * Koloběh uhlíku * Koloběh síry * Koloběh fosforu * Koloběh vodíku 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1) jedno(málo)buněčné - velký specifický povrch - snadný cíl řady toxických látek - 2) Relativně dobrá ochrana před okolím (buněčná stěna) 3) rychlý růst a dělení - zpravidla dobrá adaptace populací na změny podmínek (viz příklady – vznik rezistencí) Specifické vlastnosti mikroorganismů v kontextu ekotoxikologie http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/32/EscherichiaColi_NIAID.jpg/210px-Escherichi aColi_NIAID.jpg 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Důsledky ekotoxicity pro destruenty Narušení základních funkcí mikroorganismů: … snížená metabolická aktivita … snížení recyklace materiálu v ekosystémech …. neschopnost samočištění a biodegradací toxických látek Genotoxicita obecný problém změny genofondu v ekosystému další důsledky genotoxicity u bakterií: selekce bakterií resistentních na antibiotika selekce virulentních bakterií -> zvýšené infekce u vyšších organismů -> úmrtnost na infekce: populační změny ! DESTRUENTI (dekompozitoři) - účinky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Připomínka - selekce ATB-rezistentních bakterií