Úvod do chemoinformatiky
Radka Svobodová
14.10.20222
Proč nahrazovat nebo doplňovat experiment
výpočtem?
• Vyhneme se práci s toxickými, výbušnými a radioaktivními látkami
• Můžeme pracovat i s nestabilními látkami
• Ušetříme náklady za chemikálie a za realizaci experimentu
• Ušetříme čas experimentálním chemikům :-)
• ...
14.10.20223
Chemoinformatika
„Chemoinformatika využívá informatických a
algoritmických přístupů pro řešení chemických
problémů. Převážně se zaměřuje na získání
informací z databází malých nebo středně velkých
molekul (léků, organických látek, ...).“
Vzniká v devadesátých létech dvacátého století.
Rozvoj spojen s dostupností velkého množství dat o
molekulách léků apod. a s potřebami
farmaceutického průmyslu
14.10.20224
Bioinformatika
„Bioinformatika je aplikací statistických a výpočetních
metod v oblasti molekulové biologie a genetiky.
Převážně se specializuje na zpracování dat z
databází biomolekul (sekvence DNA, RNA a
proteinů).“
Vzniká v osmdesátých létech dvacátého století.
Rozvoj spojen s dostupností nadkritického množství
dat o biomolekulách.
Specializace:
• Strukturní bioinformatika
• Sekvenční bioinformatika, NGS
.
14.10.20225
Jak zapsat molekulu v počítači?
• Zjistit, které informace molekulu popisují
• Zapsat je do počítače
14.10.20226
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů?
14.10.20227
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů? Málo
Počty atomů a umístění vazeb?
14.10.20228
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů? Málo
Počty atomů a umístění vazeb? Lepší
Počty atomů, umístění vazeb a poloha atomů v prostoru? Ano
14.10.20229
Model molekuly pro počítačové zpracování
Atomy:
Body v prostoru
U každého uveden chemický symbol prvku
Vazby:
Dvojice atomů, které jsou vázány
Násobnost vazby
14.10.202210
Zápis molekuly v počítači
První tři čísla jsou x, y a z souřadnice
atomů
Počet
vazeb
První atom je uhlíkPočet
atomů
První vazba je
mezi atomy 1
a 2 a jde o
dvojnou vazbu
11
Kvízová otázka:
Nakresli tuto
molekulu.
Jak se daná
molekula
jmenuje?
14.10.2022
Současné databáze molekul
Prožíváme „informační boom“ v oblasti dat o
molekulách
Důvod: Vysoce výkonné techniky strukturní
analýzy
Důsledky:
▪ Máme k dispozici miliony struktur malých
molekul (organické molekuly, léky, ...)
▪ Známe struktury více než 190 000 proteinů a
více než 100 000 000 organických molekul
▪ Jsme schopni zjistit informaci o genomu
jednoho člověka za pár dnů
Většina těchto informací je veřejně
přístupná :-)
14.10.2022
DrugBank – ukázka databáze léků
14.10.2022
DrugBank – ukázka databáze léků
PubChem – ukázka databáze organických molekul
14.10.2022
PubChem – ukázka databáze organických molekul
14.10.2022
Ligand Expo – ukázka databáze ligandů
14.10.2022
Ligand Expo – ukázka databáze ligandů
14.10.202219
Vizualizace malé molekuly v počítači
Drátový model:
Kalotový model (CPK):
Tyčinkový model:
Tyčinky a kuličky:
Protein Data Bank – zdroje dat
20
10% NMR
spektroskopie
1% kryo-elektronová
mikroskopie
89% Rentgenová
krystalografie
...
ATOM 46 C GLY A 70 51.536 23.360 40.507
ATOM 47 O GLY A 70 50.947 22.279 40.325
ATOM 48 N ILE A 71 50.965 24.532 40.270
ATOM 49 CA ILE A 71 49.595 24.644 39.786
...
3D struktura
Protein Data Bank
21
> 190 000 biomacromolecular structures
14.10.2022
Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů
14.10.2022
Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů
14.10.202224
Vizualizace biomolekuly v počítači
Cartoon model: Schématický model:
14.10.202225
Chemoinformatika – hlavní oblasti
• Podobnostní vyhledávání v databázích
• Výpočty a aplikace deskriptorů
• QSAR / QSPR
• Vytváření a aplikace virtuálních knihoven
molekul
• Virtuální screening
14.10.202226
Proces návrhu a vývoje léku
Uvedení nového léku na trh stojí v průměru 900 milionů dolarů a trvá
více než 10 let.
Farmaceutické společnosti často zkoumají a testují 10 000 – 30 000
rozličných látek předtím, než je jedna z nich úspěšně uvedena na
trh.
Látky jsou nejdříve navrženy v základním výzkumu.
Poté musí projít předklinickými a klinickými zkouškami.
Většina nepostoupí dále, ale ty, které postoupí, mohou nabídnout
šanci na kvalitnější život pacientů.
14.10.202227
Proces návrhu a vývoje léků
Návrh nových molekul
léků a výběr nejvhodnějších
Preklinické
testy (bakterie,
tkáňové kultury, zvířata)
Klinické
testy (pacienti)
> 10 000 molekul
~ 250 molekul
~ 5 mol.
1 nový lék na trhu
5-7let
Chemoinformatika je klíčová
při výběru nejvhodnějších kandidátů. Umožňuje totiž
predikci vlastností nově navržených molekul léků.
Nejdražšíčást
(miliardydolarů)
Čím sofistikovanější je výběr
nejvhodnějších kandidátů, tím
efektivnější a levnější
je celý proces.
14.10.202228
Návrh léku (drug design)
Známé
léky
Nově
navržené
léky
14.10.202229
Návrh léku (drug design)
14.10.202230
Návrh léku (drug design)
Na základě několika známých molekul
léků můžeme vytvořit (ručně nebo
automaticky) rozsáhlé sady molekul.
Tyto sady se nazývají virtuální knihovny a
obsahují desetiticíce, staticíce i miliony
molekul.
Několik z molekul ve virtuální knihovně
může být velmi účinnými léky.
Ale které to jsou ???
14.10.202231
Jak zjistit, která z navržených molekul je lékem?
Navržené molekuly existují jen na papíře nebo v počítači a nebyly zatím
syntetizovány.
Nemáme tedy naměřeny jejich fyzikální a chemické vlastnosti ani nevíme nic
o jejich aktivitě.
Jak tedy určit, která z nich bude vhodným lékem?
Máme dvě možnosti:
a) Molekuly synetizovat a jejich vlastnosti i aktivitu změřit.
b) Vlastnosti i aktivitu molekul odhadnout (predikovat) na základě jejich
struktury.
Chemoinformatika
14.10.202232
Orgranizace výuky
Přednáška + praktická cvičení
Prosím, noste si notebooky
Občas nepovinné úkoly – možnost získat procenta navíc
Ukončení předmětu:
Písemka
• Teoretické otázky
• Příklady a cvičení
Povoleny všechny materiály
14.10.202233
Orgranizace výuky 2
Klasifikace:
<100%, 90%>: A
(90%, 80%>: B
(80%, 70%>: C
(70%, 60%>: D
(60%, 50%>: E
(50%, 0%>: F