LYMFATICKÝ SYSTÉM Petr Vaňhara 2023 https://cz.pinterest.com/pin/353180795752366013/ OBSAH • Principy imunitní odpovědi - Epiteliální odpověď - Vrozená a získaná imunita - Humorální a buněčná imunita • Tkáňové struktury nezbytné pro fungování imunitního systému - Lymfatické cévy - Lymfatické uzlíky - Lymfatické uzliny - Slezina - Brzlík - MALT • Vývoj lymfatického systému Imunitní systém Lymfatický systém Kardiovaskulární a hematopoetický systém Důležité pro náš kurz IMUNITNÍ SYSTÉM Imunita = obrana - Epiteliální: tkáňová bariéra - Vrozená: komplement, makrofágy, neutrofily, NK buňky - Získaná: lymfocyty Klinická relevance? - Autoimunitní poruchy - Imunodeficience EPITELIÁLNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ EPITEL DÝCHACÍCH CEST Patogen Uvolněné signální molekuly Poraněná kůže Fagocyty • Chemotaxe a extravazace leukocytů, motifolio.com EPITELIÁLNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ • Prozánětlivé cytokiny - interleukiny (e.g. IL-1, IL-8) - TNFa, TGFb - Interferony (IFNg) • Další signální molekuly - prostaglandiny - GM-CSF, M-CSF A řada dalších EPITELIÁLNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ Damage-associated molecular patterns (DAMPs) DENDRITICKÉ BUŇKY • „profesionální“ antigen prezentující buňky = vysoká účinnost aktivace dalších imunitních buněk • zpracování antigenu – MHC II • produkce cytokinů • monocyto-makrofágový systém • lymfatické orgány, epitelie, vazivo Rozpoznání antigenu vázaného na MHC komplex pomocí TCR receptoru je nezbytné pro aktivaci T-buněk https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00093 DENDRITICKÉ BUŇKY MONOCYTO-MAKROFÁGOVÝ SYSTÉM • Mononukleární fagocytární systém, retikuloendoteliální systém • Fagocytóza větších částic • Původ v kostní dřeni: monoblasty → monocyty • Po extravazaci: monocyty → makrofágy • Nepravidelný povrch (fagocytóza) • Početné lysozomy • Golgiho aparát a rER • Dlouho žijící buňky (měsíce) MONOCYTO-MAKROFÁGOVÝ SYSTÉM • monocyty (v cirkulaci) • makrofágy (histiocyty ve vazivu) • Kupfferovy buňky (játra) • osteoklasty (kosti) • mikroglie (CNS) • alveolární makrofágy (plíce) • makrofágy a dendritické buňky (lymfatické orgány, sliznice, vazivo) • Langerhansovy buňky (epidermis) • mesangiální buňky (ledviny) DOI: 10.1038/ki.1992.369 VROZENÁ A ZÍSKANÁ IMUNITA LYMFOCYTY • „Clusters of differentiation“, CD • Imunofenotyp • Molekulární signalizace řídící imunitní odpověď • Klinicky vysoce relevantní mechanismy 1. Prezentace antigenu a aktivace B- lymfocytů Bacterium Antigen of Bacterium Engulfed Bacterium Antigen of BacteriumMatching B cells Non- matching B cells 2. Aktivované B-lymfocyty proliferují 3. Většina B-lymfocytů diferencují do plazmatických buněk, část do paměťových Memory B cell Second exposure to the same bacteria activates this cell to rapidly produce plasma cells Plasma cells Antibody Antigen of Bacterium Phagocyte Phagocyte Inactivated bacterium motifolio.com PROTILÁTKOVÁ (HUMORÁLNÍ) ODPOVĚĎ PROTILÁTKOVÁ (HUMORÁLNÍ) ODPOVĚĎ PROTILÁTKY • Imunoglobuliny • Velké proteiny se zvláštní strukturou a doménami schopnými vázat antigeny • Variabilní a konstantní oblasti PROTILÁTKY • Přestavba genomu ve de k produkci jedinečných mRNA kódující imunoglobulinové řetězce (>10 billions) • „V(D)J rekombinace“ během vývoje • „Isotype switching“ PROTILÁTKY • 5 základních tříd • IgG: nejběžnější (>75%), stabilní • IgA: exokrinní sekret, sliznice • IgM: aktivátor komplementu • IgE: aktivátor žírných buněk • IgD: aktivátor B-lymfocytů PROTILÁTKY • IgE: aktivátor žírných buněk 1. Prezentace antigenu a aktivace T-lymfocytů 2. T-lymfocyty diferencují do cytotoxických, regulačních a paměťových T-lymfocytů 3. Cytotoxické (Tc) lymfocyty eliminují abnormální buňkyInfected cell Killer T cell seeking new target Released toxic protein Killer T cell Toxic protein Memory T cell Future exposure to the same antigen activates this to rapidly produce killer T cells Virus Cell Phagocyte Matching T cell Antigen of virus Non-matching T cells motifolio.com BUNĚČNÁ ODPOVĚĎ BUNĚČNÁ ODPOVĚĎ MHC PROTEINY • Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) • Aktivace nebo utlumení T-lymfocytů • „Peptidový display“ • MHC I: všechny jaderné buňky a trombocyty • MHC II: antigen prezentující buňky • (MHC III: strukturně podobné MHC I a II, ale spíše s nepoznanou funkcí v imunitní odpovědi) T-lymfocyty • Parakortikální zóny lymfatických uzlin • Bílá pulpa sleziny (periarteriolární pochva) • Interfolikulární oblasti dalších lymfatických orgánů (tonsily) B-lymfocyty • Lymfatické uzlíky a medulární provazce lymfatických uzlin • Lymfatické uzlíky a marginální zóny bílé pulpy sleziny • Lymfatické uzlíky v jiných orgánech B- A T- LYMFOCYTY V LIDSKÉM TĚLE doi: 10.3791/58305 ZÍSKANÁ IMUNITA Histologie: - Leukocyty - Lymfatické orgány Lymfocyty Antigen prezentující buňky LYMFATICKÉ ORGÁNY Primární lymfatické orgány • Kostní dřeň • Thymus Sekundární lymfatické organy • Lymfatické uzliny • Slezina • MALT, tonsily, apendix Tkáně • Krev • Lymfa • Sliznice • Vazivo LYMFATICKÁ CIRKULACE Lymfatické cévy Histologie • Lymfatické kapiláry - Tenkostěnné, slepě zakončené cévy s nepravidelnou laminou basalis - Vlákna, malé chlopně • Lymfatické cévy - Stavba: - T. intima – endotel a subendoteliální c.t. - T. media – několik vrstev hladkých svalových buněk - T. adventitia – kolagenní vazivo - Podobné malým vénám - Chlopně odvozené z t. intima - Otevírají se do d. thoracicus a d. lymphaticus dx. → v. subclavia Funkce • Sbírají tkáňový mok (intersticiální tekutinu) • Mikroprostředí pro vývoj a maturaci lymfocytů • Transport lipidů (chylomikrony) LYMFATICKÁ CIRKULACE Lymfatické kapiláry Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology LYMFATICKÁ CIRKULACE Tok lymfy je jednosměrný https://doi.org/10.1113/JP272088 Složení lymfy • Obsahuje podobnou koncentraci iontů jako krevní plasma, ale mnohem méně proteinů • Na lipidy bohatá lymfa ze střev - chylus • Imunitní buňky • Objem lymfy v cirkulaci - cca 1l (2-2.5l lymfy vzniká každý den z tkáňového moku) Mescher LYMFATICKÉ ORGÁNY Primární (centrální): • thymus • kostní dřeň Sekundární (periferní): • opouzdřené – lymfatické uzliny, slezina • neopouzdřené (nebo jen částečně) • asociované se sliznicí - „mucosa associated lymphoid tissue“ – MALT • tonsily • lymfatické uzlíky ve slizničním vazivu různých orgánů Folliculus, nodulus lymphaticus - neopouzdřené agregáty retikulárního vaziva a lymfocytů - periferní lymfatické orgány - sliznice dutých orgánů (GIT, dýchací, močový, pohlavní systém) - primární uzlíky – před kontaktem s antigenem - sekundární uzlíky – stimulované antigenem - světlé germinativní (zárodečné) centrum - tmavá plášťová zóna LYMFATICKÝ UZLÍK • retikulární vazivo a lymfocyty Tanaka, FujitaRoss, Romrell Mescher LYMFATICKÁ (LYMFORETIKULÁRNÍ) TKÁŇ • vazivový obal, hilus • parenchymy = lymforetikulární tkáň • kůra (lymfatické uzlíky a sinusy) (B-lymfocyty) • dřeň (provazce a sinusy) (B-lymfocyty) • parakortikální oblast (T-lymfocyty) • sinusy: subkapsulární (marginální), perifolikulární (kortikální), dřeňové • litorální buňky – výstelka sinusů, fagocytóza LYMFATICKÁ UZLINA (nodus lymphaticus, lymphonodus) Stavba LYMFATICKÁ UZLINA (nodus lymphaticus, lymphonodus) Gartner, Hiatt KREVNÍ A LYMFATICKÁ CIRKULACE V UZLINĚ uzlíky dřeň kůra LYMFATICKÁ UZLINA (nodus lymphaticus, lymphonodus) subkapsulární sinus lymfatický uzlík Krstic LYMFATICKÁ UZLINA (nodus lymphaticus, lymphonodus) Dřeňové provazce a sinusy Uzlina z plicního hilu – depozita prachových částic = antrakóza DŘEŇ LYMFATICKÉ UZLINY • Plazmatické buňky • Postakapilární venuly s vyskoým endotelem (HEV, high endothelium postcapillary venules) – umožnují snadnou extravazaci leukocytů z krve do parenchymu lymfatické uzliny Mescher DŘEŇ LYMFATICKÉ UZLINY Dřeňové provazce a sinusy • vazivový obal, vazivové trabekuly • parenchym sleziny = „pulpa“ • bílá pulpa (lymfoidní) - periarteriolární lymfatická pochva - PALS - Malpighiho tělíska = uzlíky • červená pulpa (nelymfoidní) - Billrothovy provazce – síť retikulárních vláken a buněk mezi venózními sinusy - venózní sinusy • marginální zóna – okrajová zóna mezi bílou a červenou pulpou, obsahuje zejména antigen prezentující buňky a makrofágy SLEZINA (LIEN) Stavba Ross, Romrell SLEZINA (LIEN) 41 SLEZINA (LIEN) bílá pulpa Sobotta SLEZINA (LIEN) mezotel capsula lienis trabekuly SLEZINA (LIEN) bílá pulpa SLEZINA (LIEN) a. centralis SLEZINA (LIEN) PALS – periarteriolární lymfatická pochva – kolem aa.centrales 46 bílá pulpa Ross, Romrell SLEZINA (LIEN) červená pulpa červená pulpa venózní sinusy Mescher SLEZINA (LIEN) • Venózní sinusy červené pulpy • Odstranění abnormálních erytrocytů Ross, Romrell Fawcett, Jensh SLEZINA (LIEN) • Venózní sinusy červené pulpy • Odstranění abnormálních erytrocytů Ross, Romrell Fawcett, Jensh SLEZINA (LIEN) venózní sinus retikulární buňka buňky v cirkulaci Ross, Romrell SLEZINA (LIEN) • a. lienalis • aa. trabeculares • aa. centrales • arteriolae penicillatae • (arteriole of the pulp, sheated arteriole) • venózní sinusy • vény pulpy • vv. trabeculares • v. lienalis Leeson, Leeson, Paparo CIRKULACE VE SLEZINĚ Fawcett, Jensh SLEZINA – OTEVŘENÁ A UZAVŘENÁ CIRKULACE Fawcett, Jensh SLEZINA – OTEVŘENÁ A UZAVŘENÁ CIRKULACE SLEZINA VS. LYMFATICKÁ UZLINA lymfatický filtr krevní filtr Lymfatická uzlina Slezina • vazivový obal • parenchym: kůra a dřeň • epiteliální retikulum (cytoretikulum) • T-lymfocyty • Hassalova tělíska Mescher BRZLÍK (THYMUS) Stavba medulla cortex BRZLÍK V DĚTSTVÍ 57 Kůra: • proliferace T-lymfocytů • imunokompetence T-lymfocytů • pozitivní selekce (funkční TCR) • hemato-tymická bariéra (endotel + bazální lamina + cytoretikulum) • brání předčasnému kontaktu s antigeny BRZLÍK (THYMUS) - KŮRA Dřeň: • negativní selekce – prevence autoimunitní reakce • přežije jen 2-3% T-lymfocytů • cytoretikulum • hemato-tymická bariéra chybí Hassalova tělíska ve dřeni BRZLÍK (THYMUS) - DŘEŇ • pozitivní: CD4+ CD8+ • „tissue-restricted antigens“ (TRAs) SELEKCE T-LYMFOCYTŮ BRZLÍK (THYMUS) - INVOLUCE • neúplně opouzdřené • krypty – hluboké a rozvětvené invaginace kryté epitelem • agregáty lymfatické tkáně (folikuly) kryt epitelem krypt • rozvlákněný epitel (umožňuje přístup antigenům k leukocytům) ▪ t. palatina – vrstevnatý dlaždicový e. ▪ t. lingualis – vrstevnatý dlaždicový e.. ▪ t. pharyngea – víceřadý cylindrický e. ▪ t. tubaria – víceřadý cylindrický e. MANDLE (TONSILY) Stavba Sobotta TONSILLA PALATINA TONSILLA PALATINA Mescher TONSILLA PALATINA rozvlákněný epitellymfatický uzlík TONSILLA PALATINA Gll. Weberi krypta TONSILLA LINGUALIS 68 TONSILLA LINGUALIS gll. Weberi TONSILLA LINGUALIS TONSILLA PHARYNGEA VÝVOJ LYMFATICKÉHO SYSTÉMU • vývoj začíná přibližně v pátém-šestém týdnu (myš E9.5) • lymfatické endoteliální buňky vznikají z buněk primitivních cév (kardinální vény) VÝVOJ LYMFATICKÉHO SYSTÉMU • 6.-9. týden šest lymfatických vaků v různých anatomických umístěních • Dva jugulární lymfatické vaky (junkce v. subclavia a v. precardinalis (→ v. jugularis int.) • Dva iliakální lymfatické vaky (junkce v. iliaca a v. postcardinalis) • Jeden retroperitoneální lymfatický vak • Jedna cisterna chyli dorzálně od retroperitoneálního vaku VÝVOJ LYMFATICKÉHO SYSTÉMU Endotel https://doi.org/10.1152/physiol.00053.2010 VÝVOJ LYMFATICKÉHO SYSTÉMU • Lymfatické cévy rostou z lymfatických vaků • jugulární: hlava, krk, hrudník, horní končetiny • iliakální: trup, dolní končetiny • retroperitoneální a cisterna chyli: GIT • Vývoj lymfatických kmenů • původně pravý a levý ductus thoracicus spojuje c. chyli a jugulární vaky • četné anastomózy a přestavby • d. thoracicus: z kaudální část pravého d. thoracicus a kraniální části levého d. thoracicus • d. lymhaticus dx.: z kraniální části pravého d. thoracicus VÝVOJ LYMFATICKÉHO SYSTÉMU Vývoj lymfatických uzlin • z lymfatických vaků kromě (c. chyli) • mezenchymální buňky • folikuly ještě bez germinativních center se vyvíjejí v období kolem narození VÝVOJ TONSIL A THYMU • Tonsilla palatina • druhá entodermová žaberní výchlipka (fossa tonsillaris) • Tonsilla pharyngea, tubaria and lingualis • agregace lymfatické tkáně v nosohltanu, poblíž ústí tuba auditiva a kořene jazyka • Thymus • třetí entodermová žaberní výchlipka Co to je faryngový aparát? VÝVOJ THYMU • Thymus • třetí entodermová žaberní výchlipka VÝVOJ THYMU Trachea Thymus Sternum a žebra JícenChrupavka obratle 8. týden VÝVOJ SLEZINY • Dorzální mezenterium žaludku • Původ z mezenchymu VÝVOJ SLEZINY • Dorzální mezenterium žaludku • Původ z mezenchymu VÝVOJ SLEZINY Slezina Žaludek JátraPankreas Gl. suprarenalis sin. 8. týden DĚKUJI ZA POZORNOST Otázky? Komentáře? Special thanks to CellCartoons.net