NAVRKALOVÁ, Veronika, Ludmila ŠEBEJOVÁ, Jana ZEMANOVÁ, Jana KMÍNKOVÁ, Blanka KUBEŠOVÁ, Jitka MALČÍKOVÁ, Marek MRÁZ, Jana ŠMARDOVÁ, Šárka PAVLOVÁ, Michael DOUBEK, Yvona BRYCHTOVÁ, David POTĚŠIL, Veronika NÉMETHOVÁ, Jiří MAYER, Šárka POSPÍŠILOVÁ and Martin TRBUŠEK. ATM mutations uniformly lead to ATM dysfunction in chronic lymphocytic leukemia: application of functional test using doxorubicin. Haematologica. Pavia, Italy: Ferrata-Storti Foundation, 2013, vol. 98, No 7, p. 1124-1131. ISSN 0390-6078. doi:10.3324/haematol.2012.081620.
Other formats:   BibTeX LaTeX RIS
Basic information
Original name ATM mutations uniformly lead to ATM dysfunction in chronic lymphocytic leukemia: application of functional test using doxorubicin
Name in Czech ATM mutace jednotně vést k ATM dysfunkce u chronické lymfocytární leukemie: aplikace funkčního testu pomocí doxorubicin
Authors NAVRKALOVÁ, Veronika (203 Czech Republic, belonging to the institution), Ludmila ŠEBEJOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Jana ZEMANOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Jana KMÍNKOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Blanka KUBEŠOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Jitka MALČÍKOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Marek MRÁZ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Jana ŠMARDOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Šárka PAVLOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), Michael DOUBEK (203 Czech Republic, belonging to the institution), Yvona BRYCHTOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution), David POTĚŠIL (203 Czech Republic, belonging to the institution), Veronika NÉMETHOVÁ (703 Slovakia, belonging to the institution), Jiří MAYER (203 Czech Republic, belonging to the institution), Šárka POSPÍŠILOVÁ (203 Czech Republic, belonging to the institution) and Martin TRBUŠEK (203 Czech Republic, guarantor, belonging to the institution).
Edition Haematologica, Pavia, Italy, Ferrata-Storti Foundation, 2013, 0390-6078.
Other information
Original language English
Type of outcome Article in a journal
Field of Study 30200 3.2 Clinical medicine
Country of publisher Italy
Confidentiality degree is not subject to a state or trade secret
Impact factor Impact factor: 5.868
RIV identification code RIV/00216224:14740/13:00065621
Organization unit Central European Institute of Technology
Doi http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2012.081620
UT WoS 000328540200027
Keywords in English ATM mutations; CLL; ATM dysfunction; doxorubicin
Tags rivok
Tags International impact, Reviewed
Changed by Changed by: Olga Křížová, učo 56639. Changed: 3. 4. 2014 03:52.
Abstract
ATM abnormalities are frequent in chronic lymphocytic leukemia and represent an important prognostic factor. Sole 11q deletion does not result in ATM inactivation by contrast to biallelic defects involving mutations. Therefore, the analysis of ATM mutations and their functional impact is crucial. In this study, we analyzed ATM mutations in predominantly high-risk patients using: i) resequencing microarray and direct sequencing; ii) Western blot for total ATM level; iii) functional test based on p21 gene induction after parallel treatment of leukemic cells with fludarabine and doxorubicin. ATM dysfunction leads to impaired p21 induction after doxorubicin exposure. We detected ATM mutation in 16% (22 of 140) of patients, and all mutated samples manifested demonstrable ATM defect (impaired p21 upregulation after doxorubicin and/or null protein level). Loss of ATM function in mutated samples was also evidenced through defective p53 pathway activation after ionizing radiation exposure. ATM mutation frequency was 34% in patients with 11q deletion, 4% in the TP53-defected group, and 8% in wild-type patients. Our functional test, convenient for routine use, showed high sensitivity (80%) and specificity (97%) for ATM mutations prediction. Only cells with ATM mutation, but not those with sole 11q deletion, were resistant to doxorubicin. As far as fludarabine is concerned, this difference was not observed. Interestingly, patients from both these groups experienced nearly identical time to first treatment. In conclusion, ATM mutations either alone or in combination with 11q deletion uniformly led to demonstrable ATM dysfunction in patients with chronic lymphocytic leukemia and mutation presence can be predicted by the functional test using doxorubicin.
Abstract (in Czech)
ATM abnormality jsou časté u chronické lymfocytární leukémie a představují významnou prognostický faktor. Jediný 11q odstranění nevede k inaktivaci ATM na rozdíl od biallelic vady zahrnují mutace. Proto je analýza mutací ATM a jejich funkční dopad je zásadní. V této studii jsme analyzovali ATM mutace v převážně vysoce rizikových pacientů pomocí: i) Resequencing microarray a přímého sekvenování; ii) Western blot pro celkovou ATM úrovni, iii) funkční test založený na indukci genu p21 po souběžné léčbě leukemických buněk fludarabin a doxorubicin. Bankomat dysfunkce vede k poškozením p21 indukce doxorubicinem po expozici. Zjistili jsme, ATM mutace v 16% (22 ze 140) pacientů, a všechny vzorky mutované projevuje prokazatelný ATM defekt (porucha exprese p21 po doxorubicinu a / nebo nulové úrovni proteinu). Ztráta ATM funkce v mutovaných vzorků byla rovněž dokládá prostřednictvím vadného aktivaci p53 dráhy po ionizujícího záření. Bankomat mutace frekvence byla 34% u pacientů s 11q vymazání, 4% v TP53-vadnou skupiny, a 8% v divokého typu pacientů. Naše funkční test, vhodný pro běžné použití, ukázal vysokou senzitivitu (80%) a specificitu (97%) pro ATM mutace předpovědi. Pouze buňky s mutací ATM, nikoli však s jediným 11q smazání, bylo rezistentních k doxorubicinu. Pokud jde o fludarabin se týká, byl tento rozdíl nebyl pozorován. Je zajímavé, že u pacientů z obou skupin došlo téměř stejné době na prvním ošetření. Závěrem lze ATM mutace buď samostatně nebo v kombinaci s 11q smazání rovnoměrně vedla k prokazatelnému ATM dysfunkce u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií a přítomnost mutací byl předpovídán funkční zkouškou pomocí doxorubicin.
Links
ED1.1.00/02.0068, research and development projectName: CEITEC - central european institute of technology
EE2.3.20.0045, research and development projectName: Podpora profesního růstu a mezinárodní integrace výzkumných týmů v oblasti molekulární medicíny
MUNI/A/0723/2012, interní kód MUName: Nové klinické a diagnostické přístupy u hematogických malignit (Acronym: NoKliDiPřiHeMa)
Investor: Masaryk University, Category A
NT13493, research and development projectName: Molekulární charakterizace B buněčných receptorů a jejich vztah k evoluci genetických změn u chronické lymfocytární leukémie
NT13519, research and development projectName: Časná identifikace CLL pacientů s dosud nevyselektovanými mutacemi v proteinu p53
PrintDisplayed: 27. 5. 2022 05:46