EKUMI, Kingsley M., Hana PACULOVÁ, Tina LENASI, Vendula POSPÍCHALOVÁ, Christian A. BOESKEN, Jana RYBAŘÍKOVÁ, Vítězslav BRYJA, Matthias GEYER, Dalibor BLAŽEK a Matjaz BARBORIC. Ovarian carcinoma CDK12 mutations misregulate expression of DNA repair genes via deficient formation and function of the Cdk12/CycK complex. Nucleic Acids Research. Oxford, UK: Oxford University Press, roč. 43, č. 5, s. 2575-2589. ISSN 0305-1048. doi:10.1093/nar/gkv101. 2015.
Další formáty:   BibTeX LaTeX RIS
Základní údaje
Originální název Ovarian carcinoma CDK12 mutations misregulate expression of DNA repair genes via deficient formation and function of the Cdk12/CycK complex.
Autoři EKUMI, Kingsley M. (246 Finsko), Hana PACULOVÁ (203 Česká republika, domácí), Tina LENASI (246 Finsko), Vendula POSPÍCHALOVÁ (203 Česká republika, domácí), Christian A. BOESKEN (276 Německo), Jana RYBAŘÍKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Vítězslav BRYJA (203 Česká republika, domácí), Matthias GEYER (276 Německo), Dalibor BLAŽEK (203 Česká republika, garant, domácí) a Matjaz BARBORIC (246 Finsko).
Vydání Nucleic Acids Research, Oxford, UK, Oxford University Press, 2015, 0305-1048.
Další údaje
Originální jazyk angličtina
Typ výsledku Článek v odborném periodiku
Obor Genetika a molekulární biologie
Stát vydavatele Velká Británie a Severní Irsko
Utajení není předmětem státního či obchodního tajemství
WWW URL
Impakt faktor Impact factor: 9.202
Kód RIV RIV/00216224:14740/15:00080745
Organizační jednotka Středoevropský technologický institut
Doi http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkv101
UT WoS 000352487100015
Klíčová slova anglicky RNA-POLYMERASE-II; PRE-MESSENGER-RNA; MAINTAINS GENOMIC STABILITY; CYCLIN K/CDK12 COMPLEX; TRANSCRIPTION IN-VIVO; C-TERMINAL DOMAIN; HOMOLOGOUS RECOMBINATION; P-TEFB; KINASE; ELONGATION
Štítky podil, rivok
Příznaky Mezinárodní význam, Recenzováno
Změnil Změnila: Olga Křížová, učo 56639. Změněno: 28. 3. 2016 00:32.
Anotace
The Cdk12/CycK complex promotes expression of a subset of RNA polymerase II genes, including those of the DNA damage response. CDK12 is among only nine genes with recurrent somatic mutations in high-grade serous ovarian carcinoma. However, the influence of thesemutations on the Cdk12/CycK complex and their link to cancerogenesis remain ill-defined. Here, we show that most mutations prevent formation of the Cdk12/CycK complex, rendering the kinase inactive. By examining the mutations within the Cdk12/CycK structure, we find that they likely provoke structural rearrangements detrimental to Cdk12 activation. Our mRNA expression analysis of the patient samples containing the CDK12 mutations reveals coordinated downregulation of genes critical to the homologous recombination DNA repair pathway. Moreover, we establish that the Cdk12/CycK complex occupies these genes and promotes phosphorylation of RNA polymerase II at Ser2. Accordingly, we demonstrate that the mutant Cdk12 proteins fail to stimulate the faithful DNA double strand break repair via homologous recombination. Together, we provide the molecular basis of how mutated CDK12 ceases to function in ovarian carcinoma. We propose that CDK12 is a tumor suppressor of which the loss-of-function mutations may elicit defects in multiple DNA repair pathways, leading to genomic instability underlying the genesis of the cance
Návaznosti
ED1.1.00/02.0068, projekt VaVNázev: CEITEC - central european institute of technology
EE2.3.30.0009, projekt VaVNázev: Zaměstnáním čerstvých absolventů doktorského studia k vědecké excelenci
GAP301/11/0747, projekt VaVNázev: Molekulární mechanismy nekanonické Wnt signalizace v leukémii
Investor: Grantová agentura ČR, Molekulární mechanismy nekanonické Wnt signalizace v leukémii
GA14-09979S, projekt VaVNázev: Role Cdk12 a C-terminální domény RNA polymerázy II v transkripcně regulovaném procesu genomové nestability
Investor: Grantová agentura ČR, Role Cdk12 a C-terminální domény RNA polymerázy II v transkripcně regulovaném procesu genomové nestability
VytisknoutZobrazeno: 28. 3. 2024 12:53