reprint ročník 17 I 3/2021 I stránka 533-538 RPSFT- metoda analýzy přežití pro studie umožňující pacientům přechod na účinnější léčbu (treatment switch) Mgr. Adam Svobodník, Ph.D.1 ; Mgr. Mariya Antonova2 ; Mgr. Radka Štěpánová1 ; MUDr. Michal Kýr, Ph.D.1 -3 1 ' F a r m a k o l o g i c k ý ústav a LF M U , Brno; 2 A N O V A CRO s.r.o., Praha; 3 Klinika d ě t s k é o n k o l ó g i e , FN Brno CZ-AVEKI-00050 I farmaceutická medicína RPSFT- metoda analýzy přežití pro studie umožňující pacientům přechod na účinnější léčbu (treatment switch) Mgr. Adam Svobodník, Ph.D.1 ; Mgr. Mariya Antonova2 ; Mgr. Radka Štěpánová1 ; MUDr. Michal Kýr, Ph.D.1 3 1 ' F a r m a k o l o g i c k ý ústav a LF M U , Brno; 2 A N O V A C R O s.r.o., Praha; 3 Klinika d ě t s k é o n k o l ó g i e , FN Brno Úvod V klinických studiích srovnávajících účinnost přípravků A a B se může stát, že pacient, který zahájil studii na léčbě A, pokračuje po určitém čase léčbou B, nebo naopak. Tato situace bývá označována jako tzv. ..treatment switch" nebo „cross-over". Typické příklady nacházíme v onkológii, kdy je po selhání kontrolní léčby pacientům u m o ž n ě n o přejít na léčbu experimentální s předpokládanou vyšší účinností. Při analýze celkového přežití může přecházení pacientů na účinnější léčbu v průběhu studie způsobit nadhodnocení účinnosti kontrolní léčby, a tedy falešné podhodnocení skutečného přínosu léčby experimentální.1 2 Abychom zabránili tomuto nežádoucímu zkreslení, bylo vyvinuto několik statistických postupů určených pro analýzu dat studií, j o b r á z e k 1 Paralelní a cross-over uspořádání klinické studie kde k přechodům pacientů mezi léčbami dochází. V současnosti nej používanější z těchto metod je RPSFT (Rank Preserving Structural Failure Time).4 Výhodou této metody je, že umožňuje také odhad skutečného účinku experimentální léčby v případě, že je zkreslen nerovnoměrným užíváním dalších typů přípravků v ramenech studie.3 Paralelní a cross-over uspořádání klinické studie Pro srovnání účinnosti dvou typů léčby (A a B) v rámci klinických studií III. fáze bývají nejčastěji používány dva základní typy uspořádání, a to tzv. paralelní a cross-over design ( o b r á z e k 1).17 V případě paralelního uspořádání A Paralelní uspořádání Subjekty hodnocení zařazené do klinické studie N n Hodnocený přípravek Kontrolní léčba Subjekty hodnocení zařazené do klinické studie B Uspořádání cross-over Wash-out 1. perioda P e r i o d a 2. perioda 1.sekvence sekvence Hodnocený přípravek léčba Kontrolní w s y H Kontrolní léčba Hodnocený přípravek 2021 ;17(3)365-560 Étmakteapie I 533 farmaceutická medicína I I o b r á z e k 2 Podhodnocení efektu nové léčby při treatment switch Kontrolní rameno Aktivní rameno Treatment switch z kontrolního na aktivní rameno Progrese Úmrtí i Přežití do progrese Přežití do úmrtí Progrese Přežití do progrese Úrrrtí Přežití do úmrtí Progrese Přežití do progrese na kontrolní léčbě Úrrrtí Přežití do úmrtí na aktivní léčbě Skutečný účinek léčby Zkreslení \ účinku léčby Pozorovaný účinek léčby jsou pacienti randomizovaní do ramene s přípravkem A léčeni tímto přípravkem po celou dobu trvání studie, pacienti randomizovaní do ramene B jsou pak léčeni pouze přípravkem B ( o b r á z e k 1A). Naproti tomu u cross-over uspořádání jsou všichni pacienti v rámci studie léčeni oběma srovnávanými přípravky, pouze v různém pořadí, které určuje randomizace ( o b r á z e k 1B). Existuje několik dalších typů uspořádání klinických studií (např. design faktoriální) a řada variant paralelního i cross-over uspořádání (např. N-of-1 studie).5 Metody statistické analýzy dat studií v paralelním a cross-over uspořádání jsou odlišné a typ uspořádání má vliv i na počet pacientů, které je do studie nutné zařadit.2 Treatment switch v onkologických studiích V onkológii se ve většině případů setkáváme s paralelním uspořádáním klinických studií. A to i přesto, že cross-over design má řadu výhod, především pak nižší nároky na počet do studie zařazených pacientů. Nevýhodou cross-over uspořádání jsou některé v onkológii nesnadno splnitelné podmínky pro jeho využití. Příkladem je předpoklad chronického, dlouhodobě stabilního onemocnění. Pouze u takového onemocnění můžeme v rámci léčebného procesu experimentovat s různými typy léčby a po zhodnocení účinnosti jednoho postupu navrátit pacienta do p ů vodního stavu (tzv. wash-out perioda) a pokračovat léčbou jinou.2 Z tohoto důvodu se cross-over uspořádání typicky využívá např. u studií s antihypertenzivy, antidiabetiky apod. V onkológii se s tímto typem designu setkáváme spíše výjimečně, a to např. při vývoji biosimilárních léků.1 Metodický problém, se kterým se však v onkologických studiích setkáváme, je situace, kdy k přechodům pacientů mezi srovnávanými léčbami dochází i přesto, že jsou studie plánovány jako paralelně uspořádané. Jde o změny typu léčby v průběhu studie, které jsou z hlediska designu studie n e p l á n o v a n é (nejedná se tedy primárně o cross-over uspořádání), ale povolené protokolem studie. Důvody umožnit pacientům přechod na jiný typ léčby jsou především etické, tedy zpřístupnit účinnější léčbu t ě m , kteří byli původně randomizovaní do ramene kontrolního.6 V praxi může možnost přechodu na účinnější léčbu zjednodušit náběr pacientů do studie, protože ti mohou být ochotnější zúčastnit se projektu, v kterém jim bude experimentální léčba zpřístupněna, i pokud budou randomizovaní do ramene kontrolního.1 0 Jak může dojít ke zkreslení a podhodnocení skutečného přínosu experimentální léčby při přechodech z léčby kontrolní, je schematicky znázorněno na o b r á z k u 2. Pokud je studie a situace zobrazená na tomto obrázku řešena standardními statistickými postupy pro analýzu dat paralelně uspořádaných studií, odhadovaný účinek experimentální léčby je podhodnocen. Metody analýzy přežití při treatment switch Bylo vyvinuto několik metodických postupů, jak předejít zkreslení odhadu účinnosti experimentální léčby při přechodech pacientů z léčby kontrolní. Nejjednoduššími metodami je cenzorování pacientů v čase treatment switch, úplné vyloučení pacientů se změnou léčby z analýzy nebo hodnocení léčby jako časově proměnné kovariáty.1 8 Nevýhodou těchto metod je, že jsou zatíženy zkreslením vyplývajícím z toho, že pacienti, u kterých došlo ke změně léčby, mají většinou jinou hodnotu prognostických a prediktivních faktorů z hlediska přežití, a jejich vyřazení tedy není náhod­ né.8 Za nejvhodnější metody se v současnosti považují RPSFT,16 IPCW1 5 a „2-stage adjustment".1 1 Princip metody RPSFT Metoda RPSFT umožňuje hypotetický odhad délky přežití pacientů, u kterých došlo v průběhu studie k přechodu na účinnější léčbu, za předpokladu, že by k tomuto přechodu na jinou léčbu nedošlo.1 6 Tato potřeba modelování „jak by vypadalo přežití, pokud by nedošlo k treatment switch" je důležitá z několika důvodů. Jednak v klinické praxi, kde k přechodům na léčbu s předpokladem lepší účinnosti běžně dochází, je potřeba odhadovat izolovanou účinnost 534 I irniakteiapie www.farmakoterapie.cz I farmaceutická medicína jednotlivých postupů např. pro možnost zhodnocení jejich skutečné nákladové efektivity (farmakoekonomické mo­ dely).9 V klinických studiích s cílem srovnání účinnosti dvou léčivých přípravků je odhad hypotetického přežití bez přechodu na účinnější léčbu u pacientů, kde k tomuto přechodu v rámci studie došlo, n u t n ý m předpokladem pro nezkreslené srovnání účinnosti obou léčeb. Základní princip metody RPSFT můžeme vysvětlit na následujícím hypotetickém příkladu. Představme si klinickou studii se dvěma rameny, kde v jednom budou pacienti léčeni přípravkem kontrolním (označme jej jako rameno C) a ve druhém přípravkem experimentálním (rameno E). Hodnoceným parametrem účinnosti je celkové přežití a pacientům je po případném selhání kontrolní léčby (progrese onemocnění) u m o ž n ě n o přejít na léčbu experimentální. Předpokládejme, že experimentální přípravek má takovou účinnost, že o 50 % snižuje riziko úmrtí pacienta ve srovnání s přípravkem kontrolním. Tedy teoreticky, pokud by dva naprosto identičtí pacienti byli léčeni v jednom případě přípravkem kontrolním a ve druhém případě přípravkem experimentálním, pak pokud by bylo celkové přežití na kontrolním přípravku 3 roky od zahájení léčby, na léčbě experimentální by to bylo 6 let. Tento rozdíl v účinnosti mezi přípravky C a E na začátku studie samozřejmě neznáme a, jak si dále ukážeme, je i v rámci metody RPSFT předmětem odhadu. Pro lepší pochopení principu metody ale předpokládejme, že tento rozdíl v účinnosti známe. Čas pozorovaného celkového přežití hypotetického pacienta (označme jej i), který byl po selhání léčby C převeden na léčbu E, definujme jako T;. Tento čas je dán součtem doby přežití na přípravku C (tento čas označme jako TiC) a doby přežití na přípravku E (označme jako TiE), tedy podle základního RPSFT modelu1 6 platí, že: T = Ti c + TiE Tj - ve studii pozorovaný celkový čas přežití pacienta i TiC - ve studii pozorovaný čas přežití pacienta i na léčbě C od doby zahájení léčby do doby přechodu na léčbu E TiE - ve studii pozorovaný čas přežití pacienta i na léčbě E od přechodu z léčby C do úmrtí pacienta Teoretický (odhadovaný) čas přežití tohoto pacienta, pokud by k přechodu na účinnější léčbu nedošlo a pacient by byl po celou dobu léčen pouze přípravkem C, definujme jako Uic. Celkový čas Ui c je dán součtem ve studii pozorovaného času přežití na léčbě C a času pozorovaného přežití na léčbě E, ale zkráceného koeficientem vyjadřujícím rozdíl v účinnosti mezi přípravky C a E. Tento koeficient bývá označován jako AF (inverzní akcelerační faktor) nebo exp(ip) a v našem případě, kdy přípravek E snižuje o polovinu riziko úmrtí, má hodnotu exp(t|j) = 0,5. Tedy pokud bude u pacienta ve studii na přípravku E pozorováno přežití v délce 6 let, hypotetická délka přežití na přípravku C by byla jen tři roky dle vztahu: Ui c = Ti C + exp(i|)) x TiE Ui c - odhadovaný celkový čas přežití pacienta i, pokud by byl léčen pouze přípravkem C (tedy nedošlo by u něj k přechodu na účinnější léčbu E) Ti C - ve studii pozorovaný čas přežití pacienta i na léčbě C od doby zahájení léčby do doby přechodu na léčbu E TiE - ve studii pozorovaný čas přežití pacienta i na léčbě E od přechodu z léčby C do úmrtí pacienta exp(i|>) - koeficient vyjadřující relativní poměr účinnosti mezi přípravkem C a E Pro ilustraci je situace schematicky znázorněna na obr á z k u 3. Pokud přípravek E o 50% snižuje riziko úmrtí ve srovnání s přípravkem C, potom pacient X, který byl celou dobu pouze na léčbě E, s pozorovaným celkovým přežitím 6 let, by měl teoretické přežití na léčbě C pouze 3 roky. Pacient Y, který byl léčen pouze přípravkem C a měl pozorované přežití 2 roky, by měl teoretické přežití na léčbě C stejné, tedy 2 roky. Pacient Z, který byl léčen přípravkem C po dobu jednoho roku a následně byl převeden na léčbu E, kde byl léčen další 4 roky až do úmrtí, bude mít teoretické celkové přežití, pokud by byl léčen pouze přípravkem C, celkem 3 roky. Klíčovým krokem při použití metody RPSFT je odhad koeficientu exp(t|>), který vyjadřuje, o kolik je experimentální léčba účinnější než léčba kontrolní. Odhad koeficientu exp(t|>) pro potřeby metody RPSFT se provádí pomocí zobecněných matematických metod (tzv. g-metody). Princip j o b r á z e k 3 Principy metody RPSFT Aktivní rameno Kontrolní rameno Randomizace i Pacient X (přežití ve studii) Pacient X (teoretické přežití na léčbě C dle RPSFT) Léčba E = 6 let Léčba C = 3 roky Randomizace Pacient Y (přežití ve studii) Pacient Y (teoretické přežití na léčbě C dle RPSFT) Léčba C = 2 roky Léčba C = 2 roky Úmrtí Úmrtí Kontrolní rameno Randomizace Pacient Z (přežití ve studii) Pacient Z (teoretické přežití na léčbě C dle RPSFT) Léčba C = 1 rok Úmrtí Léčba E = 4 roky Léčba C = 3 roky 2021;17(3):365-560 Érmakteapie I 535 farmaceutická medicína I j o b r á z e k 4A Princip výpočtu koeficientu exp(x[>): p o z o r o v a n á přežití u m o d e l o v é studie Kontrolní Pacient 1 rameno Pacient 2 Randomizace Úmrtí Léčba C = 1 rok Léčba C = 1 rok Léčba E = 1 rok Treatment switch Úmrtí Aktivní Pacient 3 Léčba E = 2 roky rameno Pacient 4 Léčba E = 3 roky Pozorovaný čas přežití T. Úmrtí Možné varianty exp(x|>) exp(x|i) = 1 exp(x|i) = 0,5 Obrázek 4C exp(x|i) = 0,2 Obrázek 4D j o b r á z e k 4B Princip výpočtu koeficientu exp(x[>): o d h a d o v a n é přežití Ui c na léčbě C pro exp(x[>) = 1 Randomizace Úrr rtí ^ Kontrolní Pacient 1 Přežití na C = 1 rok rameno Pacient 2 Přežití na C= 2 roky Úmrtí Aktivní Pacient 3 rameno Pacient 4 Přežití na C = 2 roky Přežití na C = 3 roky Modelový čas přežití Uic j o b r á z e k 4C Princip výpočtu koeficientu exp(x[>): o d h a d o v a n é přežití Ui c na léčbě C pro exp(x[>) = 0,5 Úmrtí Randomizace Úmrtí Kontrolní rameno Pacient 1 Pacient 2 Přežití na C = 1 rok Přežití na C = 1,5 roku Úmrtí Aktivní Pacient 3 Přežití na C = 1 rok rameno Pacient 4 Přežití na C = 1,5 roku Modelový čas přežití U. Úmrtí j o b r á z e k 4D Princip výpočtu koeficientu exp(i|>): o d h a d o v a n é přežití Ui c na léčbě C pro exp(i|>) = 0,2 Randomizace Úmrtí Kontrolní Pacient 1 Přežití na C =1 rok rameno Pacient 2 Přežití na C = 1,2 roku . + Úmrtí Aktivní Pacient 3 Přežití na C = 0,4 roku rameno Pacient 4 Přežití na C = 0,6 roku Modelový čas přežití U. Úmrtí 536 I irmakteiapie www.farmakoterapie.cz I farmaceutická medicína spočívá v tom, že algoritmus prostřednictvím iterací testuje různé možné hodnoty faktoru exp(t|j) a vybere takovou hodnotu, která při výpočtu časů U; zajistí nejlepší shodu mezi oběma rameny studie.1 4 Princip odhadu hodnoty exp(i|j) je schematicky znázorněn na o b r á z k u 4A. Představme si studii, ve které jsou léčeni dva pacienti v rameni s kontrolní léčbou C (pacient č. 1 a 2) a dva pacienti v rameni s experimentální léčbou E (pacient č. 3 a 4). Pacient č. 1 bude žít na kontrolní léčbě celkem 1 rok, pacient č. 2 bude po jednom roce kontrolní léčby převeden na léčbu experimentální, na které bude žít další 1 rok. Pacient č. 3 bude žít 2 roky na léčbě experimentální a pacient č. 4 bude žít na této léčbě 3 roky. Na obrázcích 4B-D jsou uvedeny varianty, jak by vypadalo teoretické přežití všech těchto pacientů na kontrolní léčbě při různých simulovaných hodnotách koeficientu exp(i|j). Z uvedených tří vybraných hodnot exp(t|>) = 1; 0,5 a 0,2 je zřejmé, že při hodnotě exp(i|j) = 0,5 jsou hodnoty časů Uj shodné mezi oběma rameny studie. Princip odhadu hodnoty exp(i|>) je v praxi podobný tomuto zjednodušenému příkladu, tedy algoritmus simuluje různé teoreticky možné hodnoty exp(t|j) a vybere z nich tu, kde nastává nejlepší shoda mezi rameny studie v U ľ Z principu metody RPSFT je zřejmé, že její použití v základní podobě předpokládá konstantní přínos experimentální léčby bez ohledu na to, kdy byla zahájena.1 6 Tedy že léčba bude mít stejný efekt u pacientů, kteří ji měli od začátku, i u pacientů, kteří na léčbu přešli až po selhání léčby předchozí. Tento předpoklad může být v řadě konkrétních situací klinicky neobhajitelný a metodu je nutné tomuto přizpůsobit. Metoda RPSFT představuje koncept, který může být aplikován v řadě modifikací; existují především různé postupy, jak dospět k odhadu koeficientu exp(i|>). I z důvodu více možných postupů je při aplikaci metody RPSFT nutné detailně popsat použité předpoklady a algoritmy, což je nezbytně vyžadováno např. při použití metody v rámci hodnocení zdravotnických technologií (HTA), aby byl tento postup příslušnými regulačními agenturami akceptován.1 3 Konkrétní příklad využití metody RPSFT Názorný příklad, jak může být v praxi využita metoda RPSFT a jak zásadní vliv má na zhodnocení skutečného přínosu léčby, je prezentován ve studii autorů Choueiri et al.7 Studie měla za cíl srovnat účinnost avelumabu s axitinibem oproti sunitinibu v 1. linii léčby pacientů s pokročilým karcinomem ledvin. U některých pacientů byla ve studii navíc použita i léčba některým ze standardně podávaných inhibitorů PD-1 nebo PD-L1. Tato přídavná léčba mohla zásadně ovlivnit srovnání vlastního účinku avelumabu s axitinibem, a to zejména proto, že podíl pacientů, u kterých byla doplňující léčba využita, byl mezi rameny studie značně nerovnoměrný (7,5 % pacientů z ramene s avelumabem a axitinibem ve srovnání s 35,8 % pacientů z ramene se sunitinibem). Přídavná léčba byla tedy ve větší míře užívána pacienty v kontrolním rameni. Metoda RPSFT byla v tomto případě využita pro kontrolní analýzu celkového přežití, která zohledňuje a odstraňuje zkreslující účinek nasazení inhibitorů PD-1 a PD-L1. Do analýzy celkového přežití bylo zahrnuto 442 pacientů z ramene s avelumabem a axitinibem a 444 pacientů z ramene se sunitinibem. Původní odhad HR byl vypočten na hodnotu 0,80 (95% Cl: 0,616-1,027) ve prospěch ramene s avelumabem a axitinibem. Po implementaci metody RPSFT však hodnota HR klesla na 0,65 (95% Cl: 0,413-0,933) ve prospěch avelumabu s axitinibem. Tento názorný příklad ukazuje, jak n á m metoda RPSFT pomáhá odstranit vliv zkreslujících faktorů (v tomto případě imunoonkologické terapie) a vyhodnotit tak skutečný izolovaný účinek přípravků srovnávaných v konkrétní klinické studii. Podpořeno ze státního rozpočtu prostřednictvím MŠMT projektem VI CZECRIN (LM2018128) a z Evropského fondu pro regionální rozvoj - projekt CZECRIN_4 PACIENTY (CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001826). Literatura 1 Ahn C, Lee SC. Statistical considerations in the design of biosimilar cancer clinical trials. Ungyong Tonggye Yongu 2011;24:495-503. 2 Jones B, Kenward M G . Design and analysis of cross-over trials. London and USA: Chapman and Hall, 2003. 3 Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019:380:1 103-15. 4 Bennett I, Paracha N, Abrams K, et al. Accounting for uncertainty in decision analytic models using rank preserving structural failure time modeling: application to parametric survival models. Value Health 2018;21:105-9. 5 Nair B. Clinical trial designs. Indian Dermatol Online J 2019;10:193-201. 6 Henshall C, Latimer NR, Sansom L, et al. Treatment switching in cancer trials: issues and proposals. Int J Technol Assess Health Care 2016;32:167-74. 7 Choueiri TK, Motzer RJ, Rini Bl, et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2020;31:1030-9. 8 White IR. Uses and limitations of randomization-based efficacy estimators. Stat Methods Med Res 2005;14:327-47. 9 Jönsson L, Sandin R, Ekman M , et al. Analyzing overal survival in randomized controlled trials with crossover and implications for economic evaluation. Value Health 2014; 17:707-13. 10 Latimer NR, Abrams KR, Lambert PC, et al. Adjusting survival time estimates to account for treatment switching in randomized controlled trials—an economic evaluation context: methods, limitations, and recommendations. Med Deels Making 2014;34:387-402. 11 Latimer NR, Abrams KR, Lambert PC, et al. Adjusting for treatment switching in randomised controlled trials a simulation study and a simplified two-stage method. Stat Methods Med Res 2017;26:724-51. 12 Morden JP, Lambert PC, Latimer N, et al. Assessing methods for dealing with treatment switching in randomised controlled trials: a simulation study. BMC Med Res Methodol 2011;11:4. 13 Latimer NR. Treatment switching in oncology trials and the acceptability of adjustment methods. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2015;15:561^1. 14 Naimi Al, Cole SR, Kennedy EH. A n introduction to g methods. Int J Epidemiol 2017;46:756-62. 15 Robins JM, Finkelstein D M . Correcting for noncompliance and dependent censoring in an AIDS Clinical Trial with inverse probability of censoring weighted (IPCW) log-rank tests. Biometrics 2000;56:779-88. 16 Robins J M , Tsiatis A A . Correcting for non-compliance in randomized trials using rank preserving structural failure time models. Commun Stat Theory Methods 1991 ;20:2609-31. 17 Spilker BA. Guide to clinical trials. New York: Raven Press, 1991. 18 Sullivan TR, Latimer NR, Gray J, et al. Adjusting for treatment switching in oncology trials: a systematic review and recommendations for reporting. Value Health 2020;23:388-96. 2021;17(3):365-560 Érmakteapie I 537 V první linii léčby pokročilého renálního karcinomu1 REHCH FOR Ŕ C0NTR0L+ CONFIDENCE Úhrada od 1.4. 2021 *V léčbě první linie mRCC u pacientů s dobrou prognózou. ®BAVENCI 3 byly anemie (6,0 %), dyspnoe (3,9 %) a bolest břicha (3,0 %). Závažnými nežádoucími účinky byly nežádoucí reakce související s imunitou a reakce spojené s infuzí. Více informací v úplné verzi SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: Pečlivě sledovat reakce spojené s infuzí a nežádoucí účinky související s imunitou. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že při podávání avelumabu nemají otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci během léčby avelumabem a nejméně 1 měsíc po poslední dávce avelumabu. Podávaní avelumabu v těhotenství se nedoporučuje, pokud klinický stav ženy léčbu avelumabem nevyžaduje. Kojícím ženám by mělo být doporučeno, aby nekojily během léčby a po dobu nejméně 1 měsíce po poslední dávce v důsledku možných závažných nežádoucích účinků na kojené novorozence. Interakce: Nejsou očekávaný. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření naředěn a okamžitě podán v infuzi. Velikost balení: 10 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s halobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odnímatelným plastovým víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku. Registrační číslo: EU/1/17/1214/001. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Európe B.V, Amsterdam, Nizozemsko. Datum poslední revize textu: 01/2021. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění s omezením. S úhradou přípravku v konkrétní indikaci se seznamte na www.sukl.cz. • Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. SPC. Před předepsáním léčivého přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku, které obdržíte na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech I11718/10,140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz CZ-AVEKI-00022 Reference: 1. BAVENCIO8 (avelumab) SPC. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/bavencio-epar-productinformation_cs.pdf. Navštíveno 26.04.2021.2. SÚKL Dostupné na: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0222464&tab=prices. Navštíveno 26.04.2021.3. Atkins MB, Clark JI, Quinn Dl. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Ann Oncol. 2017;28(7):1484-1494. 'zer