J 2006

The influence of gender on metabolic activity of enzymatic system of cytochrome P450 in the model of isolated perfused rat liver.

ZAHRADNÍKOVÁ, Lucia, Ondřej ZENDULKA, Jan JUŘICA, Miroslav DOSTÁLEK, Eva HADAŠOVÁ et. al.

Basic information

Original name

The influence of gender on metabolic activity of enzymatic system of cytochrome P450 in the model of isolated perfused rat liver.

Name in Czech

Vliv pohlaví na metabolickou aktivitu enzymatickeho systemu cytochromu P450 na modele izolovaných prerfundovaných jater.

Authors

ZAHRADNÍKOVÁ, Lucia (703 Slovakia, guarantor), Ondřej ZENDULKA (203 Czech Republic), Jan JUŘICA (203 Czech Republic), Miroslav DOSTÁLEK (203 Czech Republic) and Eva HADAŠOVÁ (203 Czech Republic)

Edition

Homeostasis in Health and Diseases, Milano, Italy, CIANS Homeostasis, 2006, 0960-7560

Other information

Language

English

Type of outcome

Článek v odborném periodiku

Field of Study

30104 Pharmacology and pharmacy

Country of publisher

Italy

Confidentiality degree

není předmětem státního či obchodního tajemství

RIV identification code

RIV/00216224:14110/06:00017778

Organization unit

Faculty of Medicine

Keywords in English

cytochrome P450; the isolated perfused liver; influence of gender

Tags

Abstract

ORIG CZ

V originále

Interindividual variability of activity of oxidative and conjugating enzymes, especially the system of cytochrome P450, can be based on many different factors i.e. gender, age, genetic factors or interactions between simultaneously applied drugs. Such a variability may result in a different pharmacoterapeutical effectivity, adverse effects or toxicity of apllied drug. A suitable model for investigations on the activity of hepatic CYPs 450 and biotransformation processes is represented by the isolated perfused liver. As we expected, the activity of CYP subfamilies differed due to gender. CYP 2D2 activity in rat females was significantly higher than in males (Fig. 1). Also the final concentration of a marker metabolite (dextrorphan) in females was higher only in CYP 2D2. The elevation was 5,7% in the 30th min, 33% in the 60th min and 34% in the 120th min. In contrast activity in CYP 3A subfamily in females was lower than in males. Next two isoforms of CYP450, used as markers were tolbutamid (CYP2C6 – metabolite 4-hydroxytolbutamid) and phenacetin (CYP1A2 – metabolite paracetamol). They showed dramatically lower activity when compared to CYP 2D2, and female metabolization was slower than in males. Thus, the obtained results suggest that the activity of CYP 450 is gender dependent and different dosing schemes for males and females should be used when administering drugs metabolized by CYP 450.

In Czech

Preklinické experimenty sú založené na využívaní zvieracích modelov k predikcii vplyvu látky na ľudský oragnizmus. Cytochróm P-450 (CYP-450) hraje kľúčovú úlohu v biotransformačných procesoch veľkého množstva xenobiotík. Je to enzymatický systém podieľajúci sa na tvorbe cholesterolu a žlčových kyselín, steroidov, prostacyklínov a tromboxanu A2 (Nelson a kol., 1996). Interindividuálna variabilita aktivity oxidatívnych a konjugačných enzýmov, hlavne CYP-450, môže byť zapríčinená roznymi faktormi ako napr. druh, pohlavie, vek, genetický základ jedinca, alebo interakcie medzi súčastne podávanými liečivami, dosledkom čoho može byť rozna farmakoterapeutická účinnosť liečiva , ako aj výskyt a intenzita nežiadúcich až toxických účinkov. Výsledky ukázali, že aktivita CYP2D2 u samíc je signifikantne vyššia než u samcov (v 30. min. zvýšená o 5.7%, v 60. min. o 33% a v 120. min. o 34%). Aktivita CYP3A bola u samíc nižšia než u samcov. Ako u jedinej nami sledovanej izoformy bola výsledná koncentrácia metabolitu dextrometorfanu- dextrorfanu pri izoforme CYP2D2 vÿššia u samíc než u samcov. Ostatné dve izoformy cytochrómu P-450, kde boli ako markre použité pri izoforme CYP2C6 – tolbutamid (sledovaným metabolitom bol 4-hydroxytolbutamid) a CYP1A2 – fenacetin (sledovaným metabolitom bol paracetamol) prejavili v našom experimente oproti izoforme 2D2 výrazne nižšiu aktivitu, pričom samice metabolizovali pomalšie ako samci u oboch nami sledovaných typov enzýmu. V dostupnej literatúre neboli nájdené informácie o rozdieloch metabolizácie prostredníctvom CYP450 v závislosti od pohlavia u potkanov.

Links

MSM0021622404, plan (intention)
Name: Vnitřní organizace a neurobiologické mechanismy funkčních systémů CNS
Investor: Ministry of Education, Youth and Sports of the CR, The internal organisation and neurobiological mechanisms of functional CNS systems under normal and pathological conditions.