Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení

D 2006

Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ et. al.

Basic information

Original name

Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení

Name in Czech

Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení

Name (in English)

Trastuzumab resistance: mechanism and solutions.

Authors

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Dagmar MACKOVÁ, Rudolf NENUTIL, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA

Edition

2006. vyd. Olomouc, 2. ročník Dny diagnostické, prediktivní a experimentální onkologie, p. 24-24, 2006

Publisher

Sekce diagnostické a prediktivní onkologie České onkologické společnosti ČLS JEP

Other information

Language

Czech

Type of outcome

Stať ve sborníku

Field of Study

30200 3.2 Clinical medicine

Country of publisher

Czech Republic

Confidentiality degree

není předmětem státního či obchodního tajemství

Organization unit

Faculty of Medicine

ISBN

80-239-8240-0

Keywords in English

trastuzumab; resistance; breast cancer

Abstract

ORIG EN

V originále

Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (ErbB2, dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti zároveň i jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů, kde v kombinaci s chemoterapií výrazně zvyšuje léčebnou odpověď a prodlužuje čas do progrese onemocnění i celkové přežití pacientek. U většiny pacientek, jejichž onemocnění iniciálně odpovídalo na terapii trastuzumabem, však dochází během jednoho roku k progresi choroby. Pomineme-li situaci, kdy tato progrese nastává v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu nedostupném pro trastuzumab, je nutné hledat příčiny selhání léčby v mechanizmech, které interferují s působením trastuzumabu, nebo obecně působí cytoprotektivním účinkem. ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru. K negativnímu ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru může docházet: mutací genu, která se projeví změnou struktury receptoru maskováním vazebných epitopů receptoru membránovým glykoproteinem mucinem-4 (MUC4) štěpením extracelulární domény receptoru prostřednictvím metalloproteináz skupiny ADAM změna vazebných interakcí uvnitř receptorové sítě. Po navázání ligandu dochází k homodimerizaci nebo heterodimerizaci mezi receptory ErbB rodiny (EGFR, Her-2, Her-3 a Her-4), což vede k jejich aktivaci. Změna exprese jednotlivých receptorů nebo jejich preferenčních vazeb může vést k dimerizaci, kterou podávání trastuzumabu neovlivní (EGFR/EGFR, EGFR/Her-3). zvýšená tvorba ligandů receptorů ErbB rodiny. Autokrinní a zejména parakrinní sekrece heregulinu a EGF byla v preklinických studiích jednou z příčin inhibice účinnosti trastuzumabu alternativní aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy. Stimulace řady dalších receptorů vede k aktivaci signálních drah klíčových pro přežívání buňky. Zejména aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy prostřednictvím receptorů adheze (např. integriny) nebo receptorů jiných růstových faktorů (např. IGF-1) vedou k inhibici apoptózy, zvýšení buněčného metabolizmu a proliferace. Stálá aktivace PI3K/Akt signální dráhy může být rovněž způsobena ztrátou funkce fosfatázy PTEN, která vzniká nejčastěji na podkladě mutace stejnojmenného genu. Mechanizmy, které přispívají ke vzniku rezistence karcinomu prsu na cílenou terapii trastuzumabem, předurčují i způsoby možného řešení této situace. Do jednotlivých fází klinického zkoušení se již dostaly nové monoklonální protilátky, které jsou schopné blokovat vazbu Her-2 receptoru k několika dimerizačním partnerům (např.pertuzumab), bispecifické protilátky (např. MDX-H210, 2B1), nízkomolekulární inhibitory kinázové aktivity jednotlivých erbB receptorů, nebo jejich skupin (např. lapatinib, CI-1033). K podobné situaci dochází i v případě receptoru pro IGF-1 (monoklonální protilátka CP-751817, inhibitor kinázové aktivity NVP-AEW541). Ve fázi klinického zkoušení jsou rovněž inhibitory kináz: Akt (Perifosine, QLT394, VD0002), MAPK (SCIO-469, PD325901) a mTOR (Temsirolimus, Everolimus, Rapamycin). Cílem přednášky je přehledně shrnout mechanizmy vedoucí k rezistenci na trastuzumab, představit možná řešení a zejména první výsledky z projektů řešených v MOU, které se danou problematikou zabývají. Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZČR NR/8335 a MSM 6198959216

In English

This publication is only in Czech language

Links

NR8335, research and development project

Name: Predikce chemosenzitivity / chemorezistence na cílenou protinádorovou terapii u pacientek s karcinomem prsu s prokázanou HER-2 pozitivitou, na podkladě analýzy Akt signální dráhy a sérové hladiny HER-2 receptoru

Citovat

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Dagmar MACKOVÁ, Rudolf NENUTIL, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA. Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení (Trastuzumab resistance: mechanism and solutions.). In 2. ročník Dny diagnostické, prediktivní a experimentální onkologie. 2006th ed. Olomouc: Sekce diagnostické a prediktivní onkologie České onkologické společnosti ČLS JEP, 2006, p. 24. ISBN 80-239-8240-0.

@inproceedings{726238,
   author = {Grell, Peter and Svoboda, Marek and Šimíčková, Marta and Fabian, Pavel and Palácová, Markéta and Petráková, Katarína and Macková, Dagmar and Nenutil, Rudolf and Hajdúch, Marián and Vyzula, Rostislav},
   address = {Olomouc},
   booktitle = {2. ročník Dny diagnostické, prediktivní a experimentální onkologie},
   edition = {2006},
   keywords = {trastuzumab; resistance; breast cancer},
   language = {cze},
   location = {Olomouc},
   isbn = {80-239-8240-0},
   pages = {24-24},
   publisher = {Sekce diagnostické a prediktivní onkologie České onkologické společnosti ČLS JEP},
   title = {Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení},
   year = {2006}
}

TY  - JOUR
ID  - 726238
AU  - Grell, Peter - Svoboda, Marek - Šimíčková, Marta - Fabian, Pavel - Palácová, Markéta - Petráková, Katarína - Macková, Dagmar - Nenutil, Rudolf - Hajdúch, Marián - Vyzula, Rostislav
PY  - 2006
TI  - Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení
PB  - Sekce diagnostické a prediktivní onkologie České onkologické společnosti ČLS JEP
CY  - Olomouc
SN  - 8023982400
KW  - trastuzumab
KW  - resistance
KW  - breast cancer
N2  - Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (ErbB2, dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti zároveň i jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů, kde v kombinaci s chemoterapií výrazně zvyšuje léčebnou odpověď a prodlužuje čas do progrese onemocnění i celkové přežití pacientek. U většiny pacientek, jejichž onemocnění iniciálně odpovídalo na terapii trastuzumabem, však dochází během jednoho roku k progresi choroby. Pomineme-li situaci, kdy tato progrese nastává v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu nedostupném pro trastuzumab, je nutné hledat příčiny selhání léčby v mechanizmech, které interferují s působením trastuzumabu, nebo obecně působí cytoprotektivním účinkem. ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru. K negativnímu ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru může docházet: mutací genu, která se projeví změnou struktury receptoru maskováním vazebných epitopů receptoru membránovým glykoproteinem mucinem-4 (MUC4) štěpením extracelulární domény receptoru prostřednictvím metalloproteináz skupiny ADAM změna vazebných interakcí uvnitř receptorové sítě. Po navázání ligandu dochází k homodimerizaci nebo heterodimerizaci mezi receptory ErbB rodiny (EGFR, Her-2, Her-3 a Her-4), což vede k jejich aktivaci. Změna exprese jednotlivých receptorů nebo jejich preferenčních vazeb může vést k dimerizaci, kterou podávání trastuzumabu neovlivní (EGFR/EGFR, EGFR/Her-3). zvýšená tvorba ligandů receptorů ErbB rodiny. Autokrinní a zejména parakrinní sekrece heregulinu a EGF byla v preklinických studiích jednou z příčin inhibice účinnosti trastuzumabu alternativní aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy. Stimulace řady dalších receptorů vede k aktivaci signálních drah klíčových pro přežívání buňky. Zejména aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy prostřednictvím receptorů adheze (např. integriny) nebo receptorů jiných růstových faktorů (např. IGF-1) vedou k inhibici apoptózy, zvýšení buněčného metabolizmu a proliferace. Stálá aktivace PI3K/Akt signální dráhy může být rovněž způsobena ztrátou funkce fosfatázy PTEN, která vzniká nejčastěji na podkladě mutace stejnojmenného genu. Mechanizmy, které přispívají ke vzniku rezistence karcinomu prsu na cílenou terapii trastuzumabem, předurčují i způsoby možného řešení této situace. Do jednotlivých fází klinického zkoušení se již dostaly nové monoklonální protilátky, které jsou schopné blokovat vazbu Her-2 receptoru k několika dimerizačním partnerům (např.pertuzumab), bispecifické protilátky (např. MDX-H210, 2B1), nízkomolekulární inhibitory kinázové aktivity jednotlivých erbB receptorů, nebo jejich skupin (např. lapatinib, CI-1033). K podobné situaci dochází i v případě receptoru pro IGF-1 (monoklonální protilátka CP-751817, inhibitor kinázové aktivity NVP-AEW541). Ve fázi klinického zkoušení jsou rovněž inhibitory kináz: Akt (Perifosine, QLT394, VD0002), MAPK (SCIO-469, PD325901) a mTOR (Temsirolimus, Everolimus, Rapamycin). Cílem přednášky je přehledně shrnout mechanizmy vedoucí k rezistenci na trastuzumab, představit možná řešení a zejména první výsledky z projektů řešených v MOU, které se danou problematikou zabývají. Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZČR NR/8335 a MSM 6198959216
ER  -

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Dagmar MACKOVÁ, Rudolf NENUTIL, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA. Rezistence na trastuzumab: příčiny a jejich řešení (Trastuzumab resistance: mechanism and solutions.). In \textit{2. ročník Dny diagnostické, prediktivní a experimentální onkologie}. 2006th ed. Olomouc: Sekce diagnostické a prediktivní onkologie České onkologické společnosti ČLS JEP, 2006, p.~24. ISBN~80-239-8240-0.

Detailed Information on Publication Record