Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u
pacientek s karcinomem prsu

D 2008

Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu

SVOBODA, Marek, Peter GRELL, Pavel FABIAN, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Markéta PALÁCOVÁ et. al.

Basic information

Original name

Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu

Name in Czech

Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu

Name (in English)

Prediction of response to trastuzumab targeted therapy in metastatic breast cancer patients.

Authors

SVOBODA, Marek, Peter GRELL, Pavel FABIAN, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Marta DZIERCHCIARKOVÁ, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA

Edition

1. vyd. Brno, ONKOLOGIE V GYNEKOLOGII A MAMMOLOGII - 13. ročník, p. 1-3, 3 pp. 2008

Publisher

Fakultní nemocnice Brno

Other information

Language

Czech

Type of outcome

Stať ve sborníku

Field of Study

30200 3.2 Clinical medicine

Country of publisher

Czech Republic

Confidentiality degree

není předmětem státního či obchodního tajemství

Organization unit

Faculty of Medicine

ISBN

978-80-87086-03-2

Keywords in English

metastatic breast cancer;trastuzumab;prediction

Abstract

ORIG EN

V originále

Úvod: trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů v adjuvantní i paliativní léčbě. V kombinaci s chemoterapií prokazatelně významně zvyšuje léčebnou odpověď, prodlužuje čas do progrese/relapsu onemocnění i celkové přežití pacientek. Na straně druhé výsledky klinických studií rovněž ukázaly, že existuje i opačná strana mince, a to v podobě primární a sekundární rezistence nádorového onemocnění k trastuzumabu, která se může týkat 60 až 80% takto léčených pacientek. Pomineme-li situaci, kdy příčina selhání léčby spočívá v progresi onemocnění v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu relativně nedostupném pro trastuzumab, je možné mechanismy primární a sekundární rezistence k trastuzumabu u Her-2+ onemocnění rozdělit na čtyři základní skupiny: I) ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru; II. změna vazebných interakcí uvnitř receptorové sítě; III. zvýšená tvorba ligandů ErbB receptorů; IV. alternativní stimulace Her-2 receptoru a jeho signálních drah: PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy.Výsledky: Analýza sérových markerů prokázala, že ECD-Her-2 je nejčastěji detekovaný elevovaný nádorový marker v séru pacientek s metastatickým Her-2+ karcinomem prsu. Koncentrace ECD-Her-2 překračující diskriminační hodnotu 15 ug/l byla zjištěna u 60 z 86 testovaných pacientek, tj. 70%. Pro srovnání, pozitivita CEA a CA15-3 markeru byla zjištěna u 47% a 59% pacientek. Koncentrace ECD-Her-2 vyšší než 25,2 ug/l (medián měřených hodnot) před zahájením léčby predikovala horší prognózu (medián TTP 366 vs 251 dnů, p=0,0045, Hazard Ratio 0,509, CI 95% 0,296- 0,800). Pokles sérové koncentrace ECD-Her-2 pod diskriminační mez v době mezi 90. až 130. dnem léčby predikoval lepší prognózu (medián TTP 366 vs 201 dnů, p=0,0003, Hazard Ratio 0,3501, CI 95% 0,0758-0,4702). Elevace ECD-Her-2 byla nejčastěji detekovatelným markerem v době před/nebo při zjištění progrese choroby (bez závislosti na jejím místě) (p=0,021/p=0,0149). Dalším zajímavým zjištěním bylo, že pacientky, které pokračovaly v léčbě trastuzumabem i přes progresi onemocnění (za současné změny režimu chemoterapie), měly stejnou prognózu bez ohledu na koncentraci ECD-Her-2 v době progrese choroby, ve srovnání s pacientkami, u kterých po progresi pokračovala systémová léčba bez trastuzumabu. Ve druhé skupině byla zvýšená koncentrace ECD-Her-2 spjata s kratším EFS (event free survival), který byl definován jako 2. progrese choroby nebo úmrtí pacientky (medián EFS 219 vs 113 dnů, p=0,022, Hazard Ratio 0,407, CI 95% 0,124-0,853). Z molekulárních markerů analyzovaných pomocí imunohistochemického vyšetření jsme zjistili, že pacientky s karcinomy, které měly vysokou expresi Akt-2 kinasy se současnou přítomností aktivované p-Akt-473 kinasy v buněčném jádře, měly lepší prognózu, než ostatní (medián TTP 399 vs 233 dnů, p=0,0017, Hazard Ratio 2,094, CI 95% 1,12-3,49). Závěr: Zásadní úlohu v indikaci a aplikaci receptor-cílené terapie představuje v současnosti průkaz cílové struktury v nádorových buňkách a do budoucna vyhodnocení molekulárních prediktivních markerů rezistence. Naše výsledky prokazují význam sledování sérové koncentrace extracelulární domény Her-2 receptoru a aktivity a kompartmentalizace Akt kinasy pro predikci odpovědi Her-2+ karcinomu prsu na paliativní protinádorovou léčbu s trastuzumabem.

In English

the abstract is only in czech language

Links

NR8335, research and development project

Name: Predikce chemosenzitivity / chemorezistence na cílenou protinádorovou terapii u pacientek s karcinomem prsu s prokázanou HER-2 pozitivitou, na podkladě analýzy Akt signální dráhy a sérové hladiny HER-2 receptoru

Citovat

SVOBODA, Marek, Peter GRELL, Pavel FABIAN, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Marta DZIERCHCIARKOVÁ, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA. Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu (Prediction of response to trastuzumab targeted therapy in metastatic breast cancer patients.). In ONKOLOGIE V GYNEKOLOGII A MAMMOLOGII - 13. ročník. 1st ed. Brno: Fakultní nemocnice Brno, 2008, p. 1-3. ISBN 978-80-87086-03-2.

@inproceedings{752225,
   author = {Svoboda, Marek and Grell, Peter and Fabian, Pavel and Šimíčková, Marta and Palácová, Markéta and Petráková, Katarína and Dzierchciarková, Marta and Hajdúch, Marián and Vyzula, Rostislav},
   address = {Brno},
   booktitle = {ONKOLOGIE V GYNEKOLOGII A MAMMOLOGII - 13. ročník},
   edition = {1},
   keywords = {metastatic breast cancer;trastuzumab;prediction},
   language = {cze},
   location = {Brno},
   isbn = {978-80-87086-03-2},
   pages = {1-3},
   publisher = {Fakultní nemocnice Brno},
   title = {Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu},
   year = {2008}
}

TY  - JOUR
ID  - 752225
AU  - Svoboda, Marek - Grell, Peter - Fabian, Pavel - Šimíčková, Marta - Palácová, Markéta - Petráková, Katarína - Dzierchciarková, Marta - Hajdúch, Marián - Vyzula, Rostislav
PY  - 2008
TI  - Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu
PB  - Fakultní nemocnice Brno
CY  - Brno
SN  - 9788087086032
KW  - metastatic breast cancer;trastuzumab;prediction
N2  - Úvod: trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů v adjuvantní i paliativní léčbě. V kombinaci s chemoterapií prokazatelně významně zvyšuje léčebnou odpověď, prodlužuje čas do progrese/relapsu onemocnění i celkové přežití pacientek. Na straně druhé výsledky klinických studií rovněž ukázaly, že existuje i opačná strana mince, a to v podobě primární a sekundární rezistence nádorového onemocnění k trastuzumabu, která se může týkat 60 až 80% takto léčených pacientek. Pomineme-li situaci, kdy příčina selhání léčby spočívá v progresi onemocnění v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu relativně nedostupném pro trastuzumab, je možné mechanismy primární a sekundární rezistence k trastuzumabu u Her-2+ onemocnění rozdělit na čtyři základní skupiny: I) ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru; II. změna vazebných interakcí uvnitř receptorové sítě; III. zvýšená tvorba ligandů ErbB receptorů; IV. alternativní stimulace Her-2 receptoru a jeho signálních drah: PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy.Výsledky: Analýza sérových markerů prokázala, že ECD-Her-2 je nejčastěji detekovaný elevovaný nádorový marker v séru pacientek s metastatickým Her-2+ karcinomem prsu. Koncentrace ECD-Her-2 překračující diskriminační hodnotu 15 ug/l byla zjištěna u 60 z 86 testovaných pacientek, tj. 70%. Pro srovnání, pozitivita CEA a CA15-3 markeru byla zjištěna u 47% a 59% pacientek. Koncentrace ECD-Her-2 vyšší než 25,2 ug/l (medián měřených hodnot) před zahájením léčby predikovala horší prognózu (medián TTP 366 vs 251 dnů, p=0,0045, Hazard Ratio 0,509, CI 95% 0,296- 0,800). Pokles sérové koncentrace ECD-Her-2 pod diskriminační mez v době mezi 90. až 130. dnem léčby predikoval lepší prognózu (medián TTP 366 vs 201 dnů, p=0,0003, Hazard Ratio 0,3501, CI 95% 0,0758-0,4702). Elevace ECD-Her-2 byla nejčastěji detekovatelným markerem v době před/nebo při zjištění progrese choroby (bez závislosti na jejím místě) (p=0,021/p=0,0149). Dalším zajímavým zjištěním bylo, že pacientky, které pokračovaly v léčbě trastuzumabem i přes progresi onemocnění (za současné změny režimu chemoterapie), měly stejnou prognózu bez ohledu na koncentraci ECD-Her-2 v době progrese choroby, ve srovnání s pacientkami, u kterých po progresi pokračovala systémová léčba bez trastuzumabu. Ve druhé skupině byla zvýšená koncentrace ECD-Her-2 spjata s kratším EFS (event free survival), který byl definován jako 2. progrese choroby nebo úmrtí pacientky (medián EFS 219 vs 113 dnů, p=0,022, Hazard Ratio 0,407, CI 95% 0,124-0,853). Z molekulárních markerů analyzovaných pomocí imunohistochemického vyšetření jsme zjistili, že pacientky s karcinomy, které měly vysokou expresi Akt-2 kinasy se současnou přítomností aktivované p-Akt-473 kinasy v buněčném jádře, měly lepší prognózu, než ostatní (medián TTP 399 vs 233 dnů, p=0,0017, Hazard Ratio 2,094, CI 95% 1,12-3,49). Závěr: Zásadní úlohu v indikaci a aplikaci receptor-cílené terapie představuje v současnosti průkaz cílové struktury v nádorových buňkách a do budoucna vyhodnocení molekulárních prediktivních markerů rezistence. Naše výsledky prokazují význam sledování sérové koncentrace extracelulární domény Her-2 receptoru a aktivity a kompartmentalizace Akt kinasy pro predikci odpovědi Her-2+ karcinomu prsu na paliativní protinádorovou léčbu s trastuzumabem.
ER  -

SVOBODA, Marek, Peter GRELL, Pavel FABIAN, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Marta DZIERCHCIARKOVÁ, Marián HAJDÚCH and Rostislav VYZULA. Predikce léčebné odpovědi k cílené terapii trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu (Prediction of response to trastuzumab targeted therapy in metastatic breast cancer patients.). In \textit{ONKOLOGIE V GYNEKOLOGII A MAMMOLOGII - 13. ročník}. 1st ed. Brno: Fakultní nemocnice Brno, 2008, p.~1-3. ISBN~978-80-87086-03-2.

Detailed Information on Publication Record