Presence of heterozygous ATM deletion may not be critical in the primary response of chronic lymphocytic leukemia cells to fludarabine

ČEJKOVÁ, Soňa, Ludmila ROČŇOVÁ, David POTĚŠIL, Jana ŠMARDOVÁ, Věra NOVÁKOVÁ, Jitka CHUMCHALOVÁ, Dita ŽEŽULKOVÁ, Marek BORSKÝ, Michael DOUBEK, Yvona BRYCHTOVÁ, Šárka POSPÍŠILOVÁ, Martin KLABUSAY, Jiří MAYER a Martin TRBUŠEK. Presence of heterozygous ATM deletion may not be critical in the primary response of chronic lymphocytic leukemia cells to fludarabine. European Journal of Haematology. 2009, roč. 82, č. 2, s. 133-142. ISSN 0902-4441. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0609.2008.01177.x.

Základní údaje

• Originální název: Presence of heterozygous ATM deletion may not be critical in the primary response of chronic lymphocytic leukemia cells to fludarabine
• Název česky: Přítomnost heterozygotní delece ATM nemusí být rozhodující v prvotní odpovědi buněk chronické lymfocytární leukémie na fludarabin
• Autoři: ČEJKOVÁ, Soňa, Ludmila ROČŇOVÁ, David POTĚŠIL, Jana ŠMARDOVÁ, Věra NOVÁKOVÁ, Jitka CHUMCHALOVÁ, Dita ŽEŽULKOVÁ, Marek BORSKÝ, Michael DOUBEK, Yvona BRYCHTOVÁ, Šárka POSPÍŠILOVÁ, Martin KLABUSAY, Jiří MAYER a Martin TRBUŠEK.
• Vydání: European Journal of Haematology, 2009, 0902-4441.

Další údaje

• Originální jazyk: angličtina
• Typ výsledku: Článek v odborném periodiku
• Obor: 30200 3.2 Clinical medicine
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• WWW: URL
• Impakt faktor: Impact factor: 2.345
• Organizační jednotka: Lékařská fakulta
• Doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0609.2008.01177.x
• UT WoS: 000262347300007
• Klíčová slova anglicky: chronic lymphocytic leukemia; fludarabine; rituximab; ATM; p53
• Štítky: ATM, chronic lymphocytic leukemia, fludarabine, p53, rituximab
• Příznaky: Mezinárodní význam, Recenzováno

Anotace

Objectives: Abnormalities of the TP53 or ATM, cooperating tumor-suppressor genes, significantly worsen the treatment options for chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Although the aberrations seem to be mutually exclusive in this leukemia, inactivation of the former gene leads to worse prognosis. We tested the in vitro sensitivity of the CLL samples with heterozygous ATM deletion to fludarabine and combination of fludarabine and rituximab; the responses were compared with the TP53-abnormal and wild-type (wt) cells in order to delimitate relative significance of ATM deletion. Methods: In vitro analysis was performed on fifty-nine characterized CLL samples using viability assay WST-1. Western blot and real-time RT-PCR were used to monitor the activation of the ATM/p53 pathway. Results and Conclusions: At the clinically relevant concentration of fludarabine, TP53-abnormal samples exhibited markedly higher resistance to fludarabine than the remaining CLL samples (p = 0,012); cohort with ATM deletion was not more resistant than wt cells. A similar induction of the p53 protein and its downstream target genes PUMA and BAX in ATM-deleted and wt cells confirmed that the former subgroup has preserved a critical pro-apoptotic response. Proportions of the samples which had been sensitized to fludarabine by rituximab pre-treatment were insignificantly lower (p = 0.22) in the TP53-abnormal and ATM-deleted subgroups compared to the wt cases (30%; 29%; 50%, respectively). The presence of ATM (11q22-23) deletion in the CLL cells should not be considered an indication of resistance to fludarabine or its combination with rituximab.

Anotace česky

Cíle: Abnormality dvou genů, p53 nebo ATM, dvou kooperujících tumor-supresorových genů, prokazatleně zhoršují možnosti léčby u pacientů s chronickou lymfocytární leukémiíí (CLL). Ačkoli se tyto aberace zdají být u CLL navzájem se vylučujícící, inaktivace výše zmíněných genů vedek horší prognóze. Testovali jsme in vitro senzitivitu CLL vzorků s heterozygotní delecí ATM k fludarabinu a combinaci fludarabinu a rituximabu; odezvy byly srovnávány s bunňkami s abnormalitami v genu TP53 a S wild-type (wt) buňkam, abychom vymezili relativní význam delece ATM. Metody: Provedli jsme analýzu na 59 charakterizovaných CLL vzorcích pomocí WST-1 assay. Pro monitoring aktivace ATM/p53 dráhy byla použita metoda western-blottingu a kvantitativni real-time PCR. Výsledky a závěr: Vzorky a abnormalitami v TP53 genu při použití klinicky relevantní koncentrace fludarabinu vykazovaly výrazně vyšší rezistenci než ostatní CLL vzorky (p = 0,012); skupina vzorků s delecí ATM nebyla rezistentnější než wt vzorky. Stejně tak i podobná indukce p53 proteinu a jeho down-stream genů PUMA a BAX u wt vzorků a vzorků s delecí aTM potvrdila, že výše zmíněné skupiny vzorků mají zachovanou rozhodující pro-apoptotickou odpověď. Vzájemný poměr vzorků, které byly senzitivizovány k fludarabinu pretreatmentem rituximabem byl u vzorků s abnormalitami v p53 a ATM nevýznamně nižší (p = 0.22) ve srovnání s wt vzorky (30%; 29%; 50%). Přítomnost ATM delece (11q22-23) u CLL buněk tak nemusí být považována za indikaci k rezistenci na fludarabin nebo jeho kombinaci s rituximabem.

Návaznosti

• NR8445, projekt VaV: Název: In vitro sensitivita/resistence CLL buněk s inaktivovaným p53 na moderní léčbu