2011
Bone marrow stromal cells protect lymphoma B-cells from rituximab-induced apoptosis and targeting integrin alfa-4-beta-1 (VLA4) with natalizumab can overcome this resistance
MRÁZ, Marek, Clive ZENT, Amy CHURCH, Diane JELINEK, Xiaosheng WU et. al.Základní údaje
Originální název
Bone marrow stromal cells protect lymphoma B-cells from rituximab-induced apoptosis and targeting integrin alfa-4-beta-1 (VLA4) with natalizumab can overcome this resistance
Název česky
STROMÁLNÍ BUŇKY CHRÁNÍ MALIGNÍ B-LYMFOCYTY PŘED RITUXIMAB INDUKOVANOU APOPTÓZOU A INHIBICE INTERGRINU ALFA-4-BETA-1 (VLA-4) UMOŽŇUJE PŘEKONAT TUTO REZISTENCI
Autoři
MRÁZ, Marek (203 Česká republika, domácí), Clive ZENT (840 Spojené státy), Amy CHURCH (840 Spojené státy), Diane JELINEK (840 Spojené státy), Xiaosheng WU (840 Spojené státy), Šárka POSPÍŠILOVÁ (203 Česká republika, domácí), Stephen ANSELL (840 Spojené státy), Anne NOVAK (840 Spojené státy), Neil KAY (840 Spojené státy), Thomas WITZIG (840 Spojené státy) a Grzegorz NOWAKOWSKI (840 Spojené státy, garant)
Vydání
British Journal of Haematology, Wiley-Blackwell, 2011, 0007-1048
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Článek v odborném periodiku
Obor
30200 3.2 Clinical medicine
Stát vydavatele
Spojené státy
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Odkazy
Impakt faktor
Impact factor: 4.941
Kód RIV
RIV/00216224:14740/11:00057005
Organizační jednotka
Středoevropský technologický institut
UT WoS
000294919700005
Klíčová slova anglicky
lymphoma; stromal cells; cell adhesion-mediated drug resistance; rituximab; natalizumab
Příznaky
Mezinárodní význam, Recenzováno
Změněno: 1. 4. 2012 05:58, Olga Křížová
V originále
Rituximab improves the outcome of patients with non-Hodgkin lymphoma, but does not completely eradicate residual B-cell populations in the microenvironment of the bone marrow and lymph nodes. Adhesion to stromal cells can protect B-cells from apoptosis induced by chemotherapy drugs [(cell adhesion-mediated drug resistance (CAM-DR)]. A similar mechanism of resistance to rituximab has not, to our knowledge, been described. We tested the hypothesis that the microenvironment protects malignant B-cells from rituximab-induced apoptosis, and that blocking these interactions with natalizumab, an antibody targeting VLA-4 (integrin alfa-4-beta-1/CD49d), can overcome this protection. VLA-4 is an adhesion molecule constitutively expressed on malignant B-cells and is important for pro-survival signalling in the bone marrow and lymph node microenvironment. The human bone marrow stromal cell line HS-5 was shown to strongly protect B-cell lymphoma cells from rituximab cytotoxicity, suggesting the existence of a stromal cell adhesion-mediated antibody resistance (CAM-AR) mechanism analogous to CAM-DR. Natalizumab decreased B-lymphocyte adherence to fibronectin by 75-95% and partially overcame stromal protection against rituximab and cytotoxic drugs. These pre-clinical findings suggest that the addition of stromal adhesion-disruptive drugs to rituximab-containing therapy could improve treatment efficacy.
Česky
Rituximab výrazně zlepšil přežití pacientů s non-Hodginskými lymfomy, ale není schopen eradikovat residuální populace B-buněk v mikroprostředí kostní dřeně a lymfatických uzlin. Zatím nebyla studována úloha stromálních buněk v rezistenci k monoklonálním protilátkám. Cílem práce byla charakterizace vztahu interakce maligních B-buněk lymfomů se stromatem a jejich vliv na chemo-immunoterapii v in vitro modelu. Specificky byla studována povaha rezistence k monoklonální protilátce rituximab (anti-CD20). Zároveň jsme předpokládali, že inhibicí adhezivních molekul B-lymfocytů bude možné překonat rezistenci způsobenou stromálními buňkami. Na tomto modelu jsme poprvé objasnili úlohu stromálních buněk v rezistenci k rituximabu a byl popsán fenomén označený jako CAM-AR (cell adhesion-mediated antibody resistence). Jako potenciální cíl pro překonání rezistence způsobené stromatem byl vytipován integrin alfa-4-beta-1, který zprostředkováná adhezi B lymfocytů v lymfatickým uzlinách a kostní dřeni. Testovaná monoklonální protilátka natalizumab cílená proti této molekule se ukázala být velmi účinnou v in vitro experimentech. Aplikace natalizumabu vedla k inhibici adheze B-lymfocytů z 75-95% a buňky také ztratili morfologii spojenou s adhezí. Natalizumab byl schopen přerušit stromatem zprostředkovanou protekci před rituximabem nebo cytostatiky z 30-70%. Na základě získaných výsledků byla popsána úloha stromálních buněk v rezistenci na rituximab a důležitost inhibice integrinu alfa-4-beta-1 pro její překonání.
Návaznosti
| NT11218, projekt VaV |
|