Agresivní formy solidních pediatrických nádorů jsou stále jen
obtížně léčitelné, čemuž přispívá i častý rozvoj rezistence k
chemoterapii. Pro zlepšení výsledků onkologické léčby je
nezbytné nalézt nové léčebné cíle a postupy umožňující překonat
rezistenci ke stávajícím terapeutickým protokolům. Deregulace
mitochondriální dynamiky je spojována s rezistencí k
protinádorové léčbě, avšak nebylo doposud objasněno, zda by
terapeutické cílení na procesy mitochondriální dynamiky mohlo
zvýšit účinnost stávající terapie solidních nádorů dětského
věku. Z tohoto důvodu tato dizertační práce zkoumá, zda by
zacílení léčby na procesy spojené s mitochondriální dynamikou
mohlo zvýšit účinnost stávající terapie, a to v případě častých
pediatrických nádorů neuroblastomu a sarkomů. Významným
přínosem první části této práce je odhalení mitochondriální
biogeneze, konkrétně procesu mitochondriální proteinové
syntézy, jako potenciálního cíle pro terapii těchto nádorových
typů. Inhibice mitochondriálních ribozomů vedla k indukci
buněčné smrti u neuroblastomů s vysokou expresí onkoproteinů
MYC, bez ohledu na jejich rezistenci k chemoterapii, zároveň
však nepůsobila cytotoxicky na nenádorové kožní fibroblasty. V
návaznosti na to bylo rovněž ukázáno, že inhibice
mitochondriálních ribozomů potlačila nádorově kmenový fenotyp u
neuroblastomu i sarkomů. Z hlediska mechanismu působení bylo
experimentálně prokázáno, že inhibice mitochondriálních
ribozomů spouští mitochondriální stresovou signalizaci vedoucí
k aktivaci integrované stresové odpovědi, která u neuroblastomu
způsobuje snížení hladiny onkoproteinů s krátkým poločasem
rozpadu, c MYC/N-MYC, HIF-1α, MCL-1, a současně i aktivaci
buněčné smrti. Dále citlivost k inhibici mitochondriálních
ribozomů byla přímo spojena se zvýšenou fosforylací a expresí
proteinů MYC, což nově umožnilo popsat synteticky letální
účinek inhibice mitochondriálních ribozomů na neuroblastomové
buňky s vysokou expresí MYC. V druhé části této práce bylo u
sarkomů hodnoceno, zda se procesy, které formují tvar
mitochondriálních sítí, podílejí na rezistenci k chemoterapii.
V případě osteosarkomu a rabdomyosarkomu bylo popsáno, že
proteiny, které se podílejí na mitochondriálním štěpení jsou
modulovány po působení chemoterapie v závislosti na počátečním
stavu proteinového aparátu mitochondriálního štěpení. Nicméně,
hladina i fosforylace proteinu DRP1, který přímo
zprostředkovává kanonické mitochondriální štěpení, byla v
odpovědi na chemoterapii měněna, ale trvalé snížení jeho
exprese neovlivnilo rychlost růstu sarkomových buněk ani
morfologii jejich mitochondriálních sítí a dále pak ani
nesnížilo jejich rezistenci k chemoterapeutikům. Tato
pozorování u sarkomů mechanisticky zpochybnila předpokládanou
účast proteinu DRP1 v mechanismech rezistence k chemoterapii a
zároveň poukázala na probíhající mitochondriální štěpení bez
účasti DRP1, což souhrnně nastiňuje potenciální zapojení
dalších regulátorů mitochondriální dynamiky v patogenezi
solidních nádorů dětského věku. Z výsledků této dizertační
práce vyplývá, že terapeutické cílení na protein DRP1 zřejmě
není vhodnou strategií v léčbě sarkomů, avšak mitochondriální
ribozomy by mohly představovat slibný cíl pro terapii solidních
nádorů dětského věku.