Mutace akceptorových míst sestřihu nejčastěji vedou k poruše
sestřihu pre-mRNA tehdy, když naruší konzervovaný dinukleotid
AG. Mutace v dalších oblastech akceptorových míst sestřihu,
například v polypyrimidinovém traktu nebo v exonových
sekvencích, nemají takto jednoduše odhadnutelné důsledky.
Narušení sestřihu pak závisí na řadě faktorů, které podmiňují
sílu místa sestřihu. Jsou to například AG-dependence intronu a
s ní související kvalita polypyrimidinového traktu nebo výskyt
dalších regulačních elementů sestřihu v okolní sekvenci. Tato
komplexní regulace znesnadňuje predikce vlivu sekvenčních
variant na sestřih. Přitom sestřihové aberace zpravidla velmi
významně ovlivňují expresi zasaženého genu a patří tak mezi
časté příčiny mendelovsky děděných onemocnění. Co nejpřesnější
odhad důsledků mutací je bezesporu základním kamenem genetické
diagnostiky.
Cílem této práce bude zmapovat faktory určující vliv
mutací v akceptorových místech sestřihu na sestřih pre-mRNA, a
to jak na úrovni sekvence míst sestřihu, tak na úrovni jejich
interakcí s proteinovými partnery, potažmo ovlivnění různých
sekvenčních elementů navzájem. Výsledky práce přispějí k
hlubšímu pochopení regulace sestřihu a umožní lépe predikovat
vliv sekvenčních variant na sestřih pre-mRNA a tím odhadnout
jejich případný patologický potenciál.