LÉKAŘSKÁ TOXIKOLOGIE PRO BC. – VÝŽIVA Z PREHISTORIE nTOXIKÓN (řec.) = TOXÓN (luk) + FARMAKÓN (jed) ….ŠÍPOVÝ JED nEGYPT (Eberské papyry – 1550 př.n.l.) soupis jedů a léčivých přípravků nKNIHA JOBOVA (1400 př.n.l.) zmiňuje jedovaté šípy nŘECKO: poprava Sokrata jedem koniinem z plodů bolehlavu (399 př.n.l.) nNIKANDROS Z KOLOFÓNU (185-135 př.n.l.)- didaktická pojednání o jedech a protijedech (thériak = dryják) Pokračování nKrál Pontu (Turecko) MITHRIADAT VI (132-63 př.n.l.) – chr. užívání malých dávek známých jedů + univerzální protijed mithridatium nPoužil med z nektaru rododendronů k otravě římských vojsk Pompeia ANTICKÝ ŘÍM nAgripina otrávila Claudia nLocusta (za císaře Nera) založila školu travičství nProfesionální otravy rtutí při těžbě rumělky v Hispanii nLex Cornelia (82 př.n.l.) = zákon proti travičství nSpisy Aurelia Cornelia Celsa, Plinia st., Galena STŘEDOVĚK nBENEDIKTINI – pěstování léčivek – extrakty a tinktury nBENÁTKY (16.stol.) – Rada deseti – travičství na státní zakázku (chlorid rtuťnatý, soli arsenu aj.) nRody BORGIA a MEDICI PARACELSUS (1492-1541) nPhillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim nK léčbě užíval soli kovů (rtuť k léčbě syfilis – až do 19.stol.) nLaudanum = roztok opia v alkoholu (analgetikum) nVŠECHNY LÁTKY MOHOU BÝT JEDY – V ZÁVISLOSTI NA DÁVCE PROFESIONÁLNÍ NEMOCI nParacelsus, Agricola, Ellenborg: nemoci horníků z vdechovaného prachu nBERNARDINO RAMAZZINI (1633-1714): De morbis artificum diatriba (O nemocech dělníků) – základ pracovního lékařství nTaké vysoká incidence Ca prsu u řádových sester (celibát) nSir PERCIVALS POTT (1741-1788) – profes. Ca šourku u kominíčků (saze) OSVÍCENSTVÍ nMATHIEU JOSEPH BONAVENTURE ORFIL (1787-1853) – základ forensní toxikologie (průkaz reziduí jedů v organismu – strychnin); přispěl k poznání toxikokinetiky a toxikodynamiky nJAMES MARSH – metoda průkazu otravy arsenem (1836, proti madame Lafarge) nŽivotní pojištění – větší obavy z travičství nZákaz prodeje některých jedů, povinné hlášení otrav nArsenitany v barvách – ve vlhku plyn arsenovodík POČÁTKY MODERNÍ TOXIKOLOGIE nFRANCOIS MAGENDIE (1783-1855) – základy experimentální farmakologie a toxikologie nCLAUDE BERNARD (1813-1878) – reprodukovatelnost experimentu; jedy jako nástroje zkoumání fukcí organismů Pokračování nPAUL EHRLICH (1854-1915) – koncept biologických receptorů – lék jako magický projektil – Salvarsan (arsfenamid) – Nobelova cena 1908 nBOJOVÉ CHEMICKÉ LÁTKY: 1915 chlor, pak asi 200 dalších útoků (fosgen, difosgen, chlorpikrin, HCN, chlorkyan, Yperit – 12.7.1917) nPOZDĚJI: deriváty fosforových kyselin (sarin, soman, tabun) nNOVĚ V POTRAVINÁCH, V KOSMETICE DIVNÝ SVĚT n1899 – Haagská úmluva: zákaz „plynů“ v projektilech n1915 – Ypra (Němci – 6000 mrtvých) n1915-1918 – používání bojových látek oběma válčícími stranami 90.000 mrtvých n1925 – Ženevský protokol: potvrzení zákazu ŠÍLENSTVÍ POKRAČUJE n1935 – yperit v Etiopii (Itálie, 15.000 mrtvých) n1937-1945 – Japonci v Číně (2000 útoků) nHitler odmítal, Churchil chtěl (nesměl) n1962-1967 – pesticid Agent Orange ve Vietnamu (USA) HRŮZY NEKONČÍ n1980-1988 – různé plyny proti Íránu a Kurdům (Irák, Saddám, 50.000 mrtvých) n1992 – Úmluva o zákazu chemických zbraní v OSN (CWC); 1997 – vstupuje v platnost n1995 – sarin v tokijském metru (sekta Óm šinrikjó – 13 mrtvých) n2013 – Syrie (1000 mrtvých) n 2.POLOVINA 20. STOLETÍ nRISK ASSESSMENT nACCEPTABLE DAILY INTAKE nR.T. WILLIAMS (1909-1979) – studium metabolismu xenobiotik (2 fáze: oxidace, redukce, hydrolýzy; konjugace) nT.OMURA, R.SATO (1964) – cytochrom P450 CHEMIE V KARCINOGENEZI nManželé J.A. a E.C. MILLEROVI – kovalenzní vazby na DNA (1970) nB. AMES: mutagenní test na mutovaném kmenu S. typhi murium nDosud je testování karcinogenních účinků problematické TOXIKOLOGIE: nPOPISNÁ: otravy a jejich průběh, vlastnosti jedovatých látek,… nEXPERIMENTÁLNÍ: zkoumání účinků za definovaných podmínek nPREDIKTIVNÍ: předpověď účinků na základě struktury chemických látek „PREVENTIVNÍ“ TOXIKOLOGIE nNAUKA O POVAZE A MECHANISMU TOXICKÝCH ÚČINKŮ LÁTEK NA ŽIVÉ ORGANISMY nKVANTITATIVNÍ HODNOCENÍ TĚCHTO ÚČINKŮ nVÝVOJ BEZPEČNÝCH CHEMICKÝCH LÁTEK – OCHRANA ZDRAVÍ OBLASTI TOXIKOLOGIE nMEDICÍNA:diagnostika, léčba, prevence nPOTRAVINÁŘSTVÍ, KOSMETIKA nZEMĚDĚLSTVÍ: přípravky ochrany rostlin, léčiva, aditiva nCHEMICKÝ A OSTATNÍ PRŮMYSL OBSAH PŘEDMĚTU nOBECNÁ TOXIKOLOGIE nPRAKTICKÁ TOXIKOLOGIE nLITERATURA: n-skripta Preventivní lékařství n-vybrané kapitoly Manuál prevence n-semináře, praktika GLOBÁLNÍ OCHROŽENÍ ZEMĚ nVELKÉ NEHODY JADERNÉ A CHEMICKÉ nDESTRUKCE OZONOVÉ VRSTVY nSKLENÍKOVÝ EFEKT nEROZE PŮDY nROZŠIŘOVÁNÍ POUŠTÍ nPOPULAČNÍ EXPLOZE GLOBÁLNÍ OHROŽENÍ-pokr. nDEVASTACE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ nVYČERPÁNÍ SUROVIN nODPADY nMENTÁLNÍ INSTABILITA, ZÁVISLOST NA TECHNICE, GENETICKÉ MANIP. nSRÁŽKA S VESMÍRNÝM TĚLESEM RIZIKOVÉ FAKTORY ÚMRTÍ nKVN: nVÝŽIVA: 30-35% nobezita,cholesterol,TK nKOUŘENÍ: 25-30% nHYPOKINÉZA nSTRES nDIABETES nRAKOVINA: nVÝŽIVA: 35% nKOUŘENÍ: 30% nINFEKCE,SEX: 17% nALKOHOL: 4% nPROFESE: 4% nŽP: 5% CHEMIZACE ŽIVOTA n10 MILIONŮ CHEMICKÝCH LÁTEK (Chemical Abstract, 1990) n+ 700-3000 NOVÝCH/ROK nCca 500.000 V PROSTŘEDÍ nCCA 70-80 TISÍC BĚŽNĚ POUŽÍVÁNO n73 CHEMICKÝCH LÁTEK / SMĚSÍ JSOU HUMÁNNÍ KARCINOGENY n STUPNĚ TOXICITY nNELZE STRIKTNĚ ODLIŠIT LÁTKY PROSPĚŠNÉ A TOXICKÉ – nEXTRÉMNĚ TOXICKÉ (LD 50 =5-50 mg/kg =7kapek-čajová lžička): fenol, chlorid rtuťnatý, KCN nSUPERTOXICKÉ: nikotin, strychnin, sarin, TCDD, botulotoxin VÝZNAM ZNALOSTÍ nANTROPOCENTRICKÝ = ZÁJEM O PŘÍMÉ ÚČINKY NA ČLOVĚKA n nENVIRONMENTÁLNÍ = ZÁJEM O ÚČINKY NA ŽIVÉ ORGANISMY = NEPŘÍMÉ DŮSLEDKY PRO ČLOVĚKA GLOBÁLNÍ KONTAMINACE nPOLYCYKLICKÉ AROMATICKÉ U. nTĚŽKÉ KOVY (Pb, Cd, Hg, As) nFREONY nCHLOROVANÉ AROMATICKÉ U. (DDT, PCB, PCDD, PCDF) n!!! TOXINY JSOU JEN PRODUKTY ŽIVÝCH ORGANISMŮ !!! n LOKÁLNÍ CHEMICKÉ KATASTROFY nVÝBUCH VESUVU (Dopisy Plinia ml., 1.stol.n.l.); SO2 ,pyroplastický efekt nSMOG REDUKČNÍ + TOXICKÝ: ÚDOLÍ MAASY, 1930; DONORA, 1948; LONDÝN, 1952; nSMOG FOTOCHEMICKÝ: LOS ANGELES n METYLRTUŤ nMINAMATA 1950-70: otravy koček, pak i lidí (zúžení zorného pole, poruchy sluchu, koordinace, bolesti hlavy, psychické příznaky): 70 mrtvých, 3000 trvalé následky; NIIGATA 1970. nIRÁK 1971-1972: záměna osiva ošetřeného metylrtutí (moření obilí) za potravinářské: 400 mrtvých, 6000 trvalé následky nV OBOU PŘÍPADECH PRŮKAZ TERATOGENNÍCH ÚČINKŮ METYLRTUTI nV EU ZÁKAZ OD R. 2010 KADMIUM n1970 ITAI-ITAI nKontaminovaná voda zavlažovala rýžová pole – patologické zlomeniny nKontaminace přírodních zdrojů fosfátových hnojiv – prostup do rostlin nV ČR hlavně kouření a rýže nVegetariáni DDT n„NETOXICKÝ“ INSEKTICID nAntimalarikum (přenašeč komár Anopheles) – snížení až eradikace malárie – prodloužení stř.délky života až o 15 let nRozšíření použití v zemědělství, medicíně nPerzistence, kumulace – ubikvitární nZávažné následky v životním prostředí nEndokrinní dysruptor? – zákaz v 70.letech POLYCHLOROVANÉ BIFENYLY - PCB nRETARDANTY HOŘENÍ nYUSHO 1968, YUCHENG 1978/9 – nemoc z rýžového oleje nChlorakné, pigmentace, neurologické potíže, poruchy imunity nPerzistenstní, kumulace v tuku – mateřské mléko n nPBB – Michiganská nemoc (1973/4) – kontaminace krmiv POLYCHCLOROVANÉ DI-BENZO DIOXINY nNEŽÁDOUCÍ KONTAMINANTY, ubikvitární výskyt nVIETNAMŠTÍ VETERÁNI – Agent Orange: přímý vliv na zdravotní potíže neprokázán nSPOLANA NERATOVICE (výroba chlorovaných pesticidů 1965-1968) – 80 nemocných, 4 zemřelí – TCDD nSEVESO 1976 – výbuch chem. reaktoru – emise cca 1,4 kg TCDD do prostoru 20km2 – úhyn ovcí – obyvatelé sledováni POLITICKÉ VRAŽDY nGEORGIJ MARKOV (Londýn, 1978) – vstřelení injekce ricinu (deštník) nALEXANDR LITVINĚNKO (Londýn 2006) – radioaktivní polonium nJUŠČENKO (Kyjev, 2008?) - TCDD ÚMYSLNÉ KONTAMINACE POTRAVIN nŠPANĚLSKO 1981: denaturovaný řepkový olej „ošetřen“ anilinem nČÍNA 2008: vodou ředěné mléko „obohaceno“ melaminem – 50.000 dětí poruchy ledvin nČR 2013: „pančování“ metylalkoholem – 50 mrtvých, x s trvalými následky EXPOZICE nZEVNÍ: obsah chemických látek ve vzduchu, vodě, půdě, potravinách nVNITŘNÍ – INTAKE = CESTY VSTUPU nVNITŘNÍ – UPTAKE = VSTŘEBÁNÍ DO KREVNÍHO OBĚHU, PŘESTUP DO TKÁNÍ VSTUPNÍ CESTY=INTAKE nRESPIRAČNÍ nALIMENTÁRNÍ nTRANSDERMÁLNÍ nSLIZNIČNÍ nPLACENTOU nPARENTERÁLNÍ RESPIRAČNÍ ÚSTROJÍ nHYDROFILNÍ => V HCD nČÁSTICE => MUKOCILIÁLNÍ ESKALÁTOR (hlen, řasinky) nRESPIRABILNÍ PRACH 1 – 5 um nVELKÁ PLOCHA ALVEOLŮ, PROKRVENÍ =>RYCHLÉ VSTŘEBÁVÁNÍ nRESPIRAČNÍ EXPOZICE JE VELMI NEBEZPEČNÁ INHALAČNÍ EXPOZICE nCo musíme znát: -koncentraci látky ve vzduchu, -objem vdechnutého vzduchu (tělesná námaha), -dobu inhalace, -retenci v plicích (koncentrace ve vydechovaném : vdechovaném vzduchu INDIVIDUÁLNÍ EXPOZICE nPomocí osobního DOSIMETRU (pasivní- vzduch proudí, aktivní – vzduch nasává) nTabulky přibližných hodnot plicní ventilace (muži, ženy, děti; odpočinek, lehká, mírná silná zátěž): nM: 0,7 - 4,8 m3 /hod nŽ: 0,3 - 2,9 m3 /hod nD: 0,4 - 4,2 m3 /hod ALIMENTÁRNÍ EXPOZICE nVODA, POTRAVINY nKONCENTRACE (kontaminantu), n MNOŽSTVÍ (konzumované) nNárodní, regionální, sociální TRADICE nU dětí PRACH, PŮDA, OMÍTKA aj. n ODHAD PŘÍJMU / DEN POTRAVA PRŮMĚR MAXIMUM VODA (litrů) 1 – 1,4 2 MASO 45g 75g MLÉKO + MV 160 g 300 g OVOCE+ZEL. 340 g PŮDA (g) 100 (200 děti) 800 (děti) ALIMENTÁRNÍ EXPOZICE nABSORPCE V ÚSTECH, ŽALUDKU, TENKÉM a TLUSTÉM STĚVĚ nVÝZNAM pH: 2 x 6: nkyseliny v žaludku, zásady ve střevě nSilné K a Z leptají nZÁVĚR: ABSORPCE V GIT JE POMALÁ, NEÚPLNÁ – ZVRACENÍ VĚTŠINOU ODVRÁTÍ OTRAVU KŮŽE nKůže je největší orgán: -pokožka (epidermis): stratum cornum, s. granulosum, s. spinosum, s. germinativum -škára (dermis): fibroblasty, žlázy mazové, potní, lymf. cévy, vlasové cibulky, imunitní systém -podkoží (hypodermis): cévní a nervové pleteně, tuk, vazivo TRANSDERMÁLNÍ: nHLAVNĚ LIPOFILNÍ LÁTKY nHYDROFILNÍ PODÉL KANÁLKŮ POTNÍCH A VLASOVÝCH nKOŽNÍ FILM nÚČINKY MÍSTNÍ I CELKOVÉ (metanol v holínkách, Pb z kontam. rukou) KONCENTRAČNÍ GRADIENT n= ROZDÍL KONCENTRACÍ LÁTKY MEZI VNĚJŠÍ A VNITŘNÍ STRANOU ZROHOVATĚLÉ VRSTVY (stratum corneum) nPERMEABILITU KŮŽE OVLIVŇUJE: nteplota, stav a tloušťka povrchové vrstvy aj. faktory nOTRAVY : metanolem (v holínkách), pesticidy (při potřísnění oděvu), nikotinem (při plnění e-cigaret), organickými rozpouštědly (v lakovnách) aj. CELKOVÁ EXPOZICE nZE VŠECH MOŽNÝCH ZDROJŮ JE ZÁSADNÍ PRO KONEČNÉ PORUCHY ZDRAVÍ nNapř. chloroform (konečný produkt chlorování vody) – příjem alimentární (pití), transdermální a inhalační ( při sprchování) (expozice je však nízká) VSTŘEBÁVÁNÍ = UPTAKE nPASIVNÍ DIFUSÍ nFILTRACÍ nTRANSPORTNÍM NOSIČEM nPINOCYTÓZOU OBRANNÉ MECHANISMY nROZDÍLNÝ KOEFICIENT VSTŘEBÁVÁNÍ nROZPOZNÁVACÍ SCHOPNOST BUNĚČNÝCH MEMBRÁN nBARIÉRY BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST nDÁVKA PŘIJATÁ nDÁVKA ABSORBOVANÁ DISTRIBUCE nKRVÍ A LYMFOU KE TKÁNÍM nBUNĚČNÉ MEMBRÁNY (dvojvrstevné): -el.nabité částice =>lipofilní uhlovodíkové řetězce -Fosfolipidy a proteiny => transport iontů + biokatalýza n* Sacharidy – pro imunitní rozpoznání B. MEMBRÁNA nJE „FLUIDNÍ“ : buňku chrání, také zabezpečuje výměnu látek s okolím nOmega-3-nenasycené mast.kys. fluiditu zlepšují nCholesterol ji zhoršuje, činí membránu rigidnější CHOLESTEROL nPřítomný ve VŠECH MEMBRÁNÁCH ŽIVOČIŠNÝCH BUNĚK nTRANSPORT cholesterolu, triacylglycerolů, fosfolipidů zajišťují LIPOPROTEINY nLDL do celého těla, HDL do jater TVORBA DEPOT nDISTRIBUCE NEPROBÍHÁ ROVNOMĚRNĚ (radioizotopy) – CÍLOVÝ ORGÁN nJÁTRA, LEDVINY – VAZBA NA PROTEINY (metalothionein, ligandin) nTUK – KUMULACE nKOSTI – VÝMĚNA IONTŮ (Pb, Sr, F) BARIÉRY: nHEMATOENCEFALICKÁ nPLACENTÁLNÍ nÚZKÝ PROFIL, nTRANSPORTNÍ PROTEINY – vrací některé látky zpět do krve PŮSOBENÍ: n1) NA ÚROVNI MOLEKUL n2) NA ÚROVNI SUBCELULÁRNÍ n3) NA ÚROVNI BUNĚK 1)INTERAKCE nS CÍLOVOU STRUKTUROU: nA)SPECIFICKÉ (vazba na molekulové receptory) – kompetitivní a nekompetitivní nB)NESPECIFICKÉ (poškození biomolekul reaktivními částicemi – kovalentní vazby): elektrofily, nukleofily, volné radikály n n n A) RECEPTORY nZÁMEK A KLÍČ? => RIGIDNÍ nRUKA A KLIKA = LEPŠÍ METAFORA; „RUKA“ JE RECEPTOR ….. RŮZNÉ TVARY KLIK nSTRUKTURY jsou součástí proteinů, lipoproteinů, glykolipidů, nukleových kyselin n RECEPTORY nLIGANDY (látky vázající se na receptor) nNa enzymový receptor se váží nXENOBIOTIKA: AGONISTÉ (jako endogenní látka); ANTAGONISTÉ (brání endogenní látce vázat se) ACETALCHOLINOVÉ R. (AChR) nJSOU AKTIVOVÁNY ACETYLCHOLINEM, ubikvitární životní chemickou látkou, nALE I JINÝMI LÁTKAMI (drogami) nNA NERVOVÝCH B. – neurotransmitéry nNA TKÁŇOVÝCH B. – cytotransmitéry nMNOHO DRUHŮ – nikotinové (nAChR) nTKÁŇOVĚ SPECIFICKÉ, GENETICKÝ POLYMORFISMUS V EXPRESI KOMPETITIVNÍ INHIBICE nXENOBIOTIKUM SOUPEŘÍ SE SUBSTRÁTEM (např. CO ->COHb; CN´ -> blok enzymu cytochrom C oxidázy) n NEKOMPETITIVNÍ INHIBICE nTVORBA STABILNÍCH METALO-SULFIDICKÝCH MŮSTKŮ (= vazba kationtů kovů na sulfanylové skupiny v proteinech) => TVORBA TERCIÁLNÍCH BUNĚČNÝCH STRUKTUR nMETALOENZYMY : záměna s biogenními kovy (Zn x Cd =>potlačení hydrolytické aktivity karboxyl peptidáz) B) NESPECIFICKÉ- ELEKTROFILY nVazba na proteiny nCENTRA SIRNÁ (S-) a nCENTRA NUKLEOFILNÍ (N-) => nZMĚNY STRUKTURY A FUNKCÍ nVazba na nukleové kyseliny => MUTAGENNÍ ZMĚNY NESPECIFICKÉ - NUKLEOFILY nMETALOENZYMY – obsahují kladně nabité KOVOVÉ IONTY nNUKLEOFILY SE NAVÁŽÍ JAKO „FALEŠNÉ“ LIGANDY => nVYTLAČÍ PŘIROZENÉ LIGANDY nnapř. CO na Fe v Hb, nebo CN´ na cytochrom C oxidazu NESPEC. – VOLNÉ RADIKÁLY nMAJÍ NEPÁROVÝ ELEKTRON => ODTRŽENÍ VODÍKU Z UHLOVODÍKOVÉHO ŘETĚZCE nAEROBNÍ ORGANISMY MAJÍ OBRANNÉ MECHANISMY nNARUŠENÍ/VYČERPÁNÍ => ŘETĚZ. REAKCE S POŠKOZENÍM STRUKTURY VOLNÉ RADIKÁLY nVZNIKAJÍ: nPŘI METABOLISMU (lipidů), nXENOBIOTIK nZ ČINNOSTI MAKROFÁGŮ (zánět) nPŮSOBÍ NA MEMBRÁNOVÉ LIPIDY A NUKLEOVÉ KYSELINY nOXIDATIVNÍ STRES VOLNÉ RADIKÁLY Radikál HO*, HOO* R (alkyl) NO, NO2 Prekurzor Kyslík Halogenalkyly Oxidy dusíku Zdroj Dýchání Rozpouštědla Výfuk. plyny NH* Semichinony RO*, ROO* Arom. Aminy Benzen, areny Oxidace lipidů Kouření Doprava, kouř. Proces lipo-peroxidace 2) BUNĚČNÉ MEMBRÁNY nNARUŠENÍ/DEGRADACE MEMBR. (peroxidace lipidů) => SMRT BUŇKY s OKOLNÍM ZÁNĚTEM => ZESÍLENÍ TVORBY KYSLIKOVÝCH VOLNÝCH RADIKÁLŮ n(Organická rozpouštědla, těžké kovy, žlučové kyseliny) MITOCHONDRIE nBuněčné organely – syntéza ATP (adenosintrifosfát) – zdroj energie nRelativně odolné nPři poruše klesá ATP => smrt buňky n(fenoly: nitro-, chlor-) LYSOSOMY n„SEBEVRAŽEDNÉ BALÍČKY“ nVYCHYTÁVAJÍ A SKLADUJÍ ENZYMY: nukleasy, fosfatasy, peptidasy nNARUŠENÍ JEJICH MEMBRÁNY => ROZKLAD BUŇKY nSteroidy, některá antibiotika BUNĚČNÁ JÁDRA nDNA + PROTEINY (pro dělení, replikaci, transkripci genů do RNA nSYNTÉZA DNA a RNA – inhibice: amanitin, lasiokarpin ENDOPLASMATICKÉ RETIKULUM nSíť váčků a membrán připojená k jádru nSYNTÉZA BÍLKOVIN, MASTNÝCH KYSELIN, LIPIDŮ, STEROIDNÍCH HORMONŮ nTRANSPORT ŽIVIN V BUŇCE nSÍDLO MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ (vč. P450) – indukce/inhibice má význam v metabolismu 3) ŽIVOTNOST BUNĚK nODUMÍRÁNÍ / REGENERACE nKŮŽE, SLIZNICE, JÁTRA vs. nNERVOVÁ TKÁŇ nPŘI PŘEVAZE ODUMÍRÁNÍ => NEFUNKČNÍ FIBROTICKÁ TKÁŇ NEKROZA nPoškozená buňka nabobtná, membrána praskne, obsah b. se vylije nImunitní odpověď – >zánět v okolí -> tvorba volných radikálů -> šíření zánětu APOPTOSA nProgramově řízení smrt buňky nPřirozený proces regulace růstu orgánů a odstranění poškozených buněk nObsah b. se stráví, objem b. se zmenší nNení imunitní /zánětlivá reakce nFagocytoza leukocyty nNEBEZPEČÍ PROLIFERACE HOMEOSTATICKÁ REGULACE nHOMEOSTÁZA V B. PŘI ZMĚNĚNÝCH VNĚJŠÍCH PODMÍNKÁCH: -snižení propustnosti membrány -aktivní transport škodliviny ven -transport po chemické přeměně METABOLISMUS nHYDROFILNÍ: EXKRECE nPOLÁRNÍ: KONJUGACE (2. fáze) -> EXKRECE nLIPOFILNÍ: BIOTRANSFORMACE (1. fáze) -> KONJUGACE (2. fáze) - > EXKRECE nVYSOCE PERZISTENTNÍ: AKUMULACE 1. FÁZE METABOLISMU nREDUKCE, HYDROLÝZA -> BIOINAKTIVACE (DETOXIKACE) nOXIDACE -> BIOINAKTIVACE nebo BIOAKTIVACE (VOLNÉ RADIKÁLY)!!! nNUTNÁ PŘÍTOMNOST KATALYZAČNÍCH ENZYMŮ CYTOCHROM P 450 nHEMOVÝ ENZYM (účast Fe) – TVOŘÍ KOMPLEXY nABSORPČNÍ MAXIMUM PŘI 450 nm nKATALYZUJE ZEJMÉNA OXIDAČNÍ PŘEMĚNU XENOBIOTIK CYTOCHROM P450 nCYP1A1: PAU (Ca plic, prsu, dělohy) nCYP1A2: AFLATOXINY, AROM. AMINY, NITROSAMINY (Ca plic,jater) nCYP2A6: NIKOTIN, AFLATOXINY, NITROSAMINY (Ca plic, jater,závislost) nCYP1B1: aktivace prokarcinogenů n a mnohé jiné n PHS = COX nProstaglandin H-synthasa = cyklooxygenasa nSyntéza prostaglandinů (regulátory tělesných funkcí) nBiotransformace léčiv (paracetamol, aminopyrin, prokainamid aj.), nebo nKarcinogenů (benzidin, 2-naftylamin, benzo/a/pyren, aj.) VÝSKYT nV ORGÁNECH, KDE JE MÁLO P450 nV RANNÝCH STÁDIÍCH VÝVOJE PLODU nNUTNÁ DOSTUPNOST KYS. ARACHIDONOVÉ OXIDASY nMAO (monoaminooxidása) – tvorba peroxidu vdíku (H2 O2 ) nXOR (xantioxidasa) – tvorba kyseliny močové nALO (aldehydoxidasa) – podobně jako XOR metabolizuje puriny ALKOHOL DEHYDROGENASA nV AKTIVNÍM MÍSTĚ OBSAHUJE ZINEK – METAB. AKTIVACE: -etanol => acetaldehyd -metanol => formaldehyd -etylenglykol => glyoxal nInhibitorem enzymu je 4-metylpyrazol (antidotum při otravách) PEROXIDACE LIPIDŮ n= ŠTĚPENÍ MEMBRÁNOVÝCH LIPIDŮ VOLNÝMI RADIKÁLY (např. t metabolismu tetrachlormetanu, halotanu nTYPICKÝMI PRODUKTY JSOU ETAN, PENTAN, MALONDIALDEHYD, nETENO ADDUKTY DNA PARALEN nPři biotransformaci tvoří toxické metabolity (semichinon, iminochinon) => oxidativní stres nPři překročení dávky, užívání antirevmatik, alkoholu nMůže vést k těžké otravě, selhání jater a ledvin n 2. FÁZE METABOLISMU nGLUKURONIDACE, nACETYLACE, METYLACE nKONJUGACE SE SÍRANY, GLUKURONIDY, GLYCINEM nNUTNÁ PŘÍTOMNOST KATALYZAČNÍCH ENZYMŮ n TRANSFERÁZY nGLUTATHION-S- TRANSFERÁZY (GSTM1,2, 3 GSTP1, GSTT1 a další) -> ELEKTROFILY, DIOL-EPOXIDY nN-ACETYLTRANSFERÁZY (NAT1, NAT2) -> AROMATICKÉ AMINY JINÉ ENZYMY 2. FÁZE nDI-HYDRO-PYRIMIDIN-DEHYDROGENÁZA nTHIOPURIN-S-METYLTRANSFERÁZA nUDP-GLYKOSYL TRANSFERÁZA nMONOOXYGENÁZY nQUINON OXIDOREDUKTÁZA VÝJIMKA POTVRZUJE PRAVIDLO nMETABOLICKÁ AKTIVACE VE 2. FÁZI PŘI KONJUGACI S GLUTATHIONEM (1,2-dibrometan, trichloreten, tetrachloreten, hexachlorbutadien) n=>ELEKTROFILNÍ THIOKETONOVÝ DERIVÁT (kovalentní vazba na proteiny v ledvinových tubulech) CHURCHILŮV GEN? nSCHOPNOST PRODUKCE ENZYMŮ KATALYZUJÍCÍCH 1. A 2. FÁZI METABOLISMU JE GENETICKY PODMÍNĚNA = nGENETICKÝ POLYMORFISMUS KOMBINACE nP450 - TRANSF. + n= ŠŤASTNÁ KOMBINACE n(málo aktivních metabolitů z 1.fáze se rychle konjuguje a vyloučí) nP450 + TRANSF. – n= NEŠŤASTNÁ KOMBINACE n(mnoho aktivních metabolitů se pomalu konjuguje a dlouho setrvává v těle) EXTRÉMNÍ FORMY KOMBINACE nJSOU VZÁCNÉ, nČASTĚJŠÍ JSOU FORMY, KDY JEDINEC JE VNÍMAVÝ K JEDNÉ LÁTCE, nA NAOPAK ODOLNÝ K JINÝM nPODLE SCHOPNOSTI INDUKCE JEDNOTLIVÝCH ENZYMŮ PRAKTICKÝ VÝZNAM? nGENETICKÝ POLYMORFISMUS VÝZNAMNĚ OVLIVŇUJE INDIVIDUÁLNÍ VNÍMAVOST K ÚČINKŮM CHEMICKÝCH LÁTEK, ZEJMÉNA KARCINOGENŮ nSLEDOVÁNÍ G.POLYMORFISMU JE SOUČÁSTÍ MODERNÍCH TOXIKOLOGICKÝCH STUDIÍ PRAKTICKÉ VYUŽITÍ nVÝZKUM – POCHOPENÍ SOUVISLOSTÍ nPREVENCE OHROŽENÍ VNÍMAVÝCH OSOB (riziková pracoviště) nETICKÉ A SOCIÁLNÍ ZÁBRANY (stigmatizace, diskriminace) JINÉ FAKTORY nPRODUKCE CYTOCHROMU P450 MŮŽE BÝT PODPOŘENA I NĚKTERÝMI CHEMICKÝMI LÁTKAMI (DDT, PCB, PCDD, košťálovou zeleninou) ABY TO BYLO SLOŽITĚJŠÍ… nV RŮZNÝCH ORGÁNECH JE RŮZNÝ VÝSKYT ENZYMŮ nMETABOLISMUS MŮŽE PROBÍHAT VE VÍCE ETAPÁCH a V RŮZNÝCH ORGÁNECH VYLUČOVÁNÍ nVYDECHOVANÝM VZDUCHEM nMOČÍ, STOLICÍ nSLINAMI, POTEM, SLZAMI nVLASY, NEHTY, ZVRATKY, HLENY nEJAKULÁTEM nMATEŘSKÝM MLÉKEM!!! BIOLOGICKÉ EXPOZIČNÍ TESTY nSTANOVENÍ LÁTKY (specifický) nSTANOVENÍ SPECIFICKÉHO METABOLITU (specifický) nSTANOVENÍ KONJUGÁTU (nespecif.) nSTANOVENÍ ČASNÝCH MARKERŮ ÚČINKU (nespecifický) BIOMARKERY nDÁVKY (absorbované / efektivní) nÚČINKU nVNÍMAVOSTI INDIKÁTORY EXPOZICE n nPro praktické účely nBIOLOGICKÝ EXPOZIČNÍ LIMIT související s nPŘÍPUSTNÝM EXPOZIČNÍM LIMITEM BIOLOGICKÝ MATERIÁL nMOČ (standardizovat na hustotu – kreatinin), nKREV, VYDECHOVANÝ VZDUCH nSLINY, STOLICE, MATEŘSKÉ MLÉKO nEJAKULÁT, FOLIKULÁRNÍ TEKUTINA nTKÁNĚ: BIOPSIE (tuk, placenta), n AUTOPSIE (cílové nebo kumulační orgány) MARKERY EXPOZICE nZEVNÍ: koncentrace v médiu + příjem kontaminovaného média (voda, vzduch, potraviny, léky, drogy) nVNITŘNÍ: koncentrace v kritickém orgánu, vylučované množství MARKERY ÚČINKU nÚBYTEK HMOTNOSTI (experimenty) nZMĚNY FYZIOL. HODNOT (anemie, enzymy, poškození plic – NO, H2O2 ve vydech. vzduchu, testy genotoxicity, některé mikro RNA? MARKERY VNÍMAVOSTI nGENETICKÝ POLYMORFISMUS u MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ (CYP 1A1, CYP2D6, N-acetyltransferáza 2) a nV EXPRESI VYBRANÝCH nAChR (alfa 7, alfa 9) ? n MARKERY EFEKTU nATRIBUTIVNÍ PROPORCE = FREKVENCE NEMOCI V ZÁVISLOSTI NA HODNOTĚ MARKERU (COHb -> příznaky otravy) nPREDIKTIVNÍ HODNOTA = FREKVENCE NEMOCI V SOUVISLOSTI S POZITIVNÍM NÁLEZEM (ChA a rakovina) VÝVOJOVÉ TRENDY nZVÝŠENÍ VALIDITY STÁVAJÍCÍCH MARKERŮ nHLEDÁNÍ NOVÝCH MARKERŮ nZLEPŠENÍ INFORMOVANOSTI O VÝZNAMU SLEDOVÁNÍ A HODNOCENÍ EXPOZICE n ÚČINKY CHEMICKÝCH LÁTEK nPODLE MANIFESTACE V CÍLOVÉM ORGÁNU nDRÁŽDIVÉ – CHR. ZÁNĚT V KARCINOGENÉZI nTOXICKÉ - (hemato,- hepato, - kardio,- nefro,- neuro,- …) nTERATOGENNÍ, EMBRYOTOXICKÉ POZDNÍ ÚČINKY nALERGIZUJÍCÍ nKARCINOGENNÍ: -GENOTOXICKÉ (kovalentní vazba na DNK - iniciační) -EPIGENETICKÉ (karcinogenní odpověď na nemutageny – po upevnění iniciační mutagenní změny) KARCINOGENÉZE nGENOTOXICKÁ: INICIACE MUTAGENNÍ ZMĚNY – ČASNÝ GENETICKÝ ÚČINEK, (REPARACE DNK), UPEVNĚNÍ MUTACE nEPIGENETICKÁ: PROMOCE nPOSTIŽENÍ STRUKTURY/FUNKCE nPROGRESE , METASTÁZY n REPARACE ADDUKTŮ DNA nDEMETYLACE nBÁZOVĚ EXCIZNÍ REPARACE nNUKLEOTIDOVĚ EXCIZNÍ REPARACE nOPRAVA CHYBNÉHO SPOJENÍ nOPRAVA DVOUVLÁKNOVÝCH ZLOMŮ (chromosomálních aberací) MARKERY GENOTOXICKÝCH ÚČINKŮ nAMESŮV TEST MUTAGENITY nCHROMOSOMÁLNÍ ABERACE nVÝMĚNA SESTERSKÝCH CHROMATIDŮ nADDUKTY DNK n nVZTAH MARKERŮ K RAKOVINĚ EPIGENETICKÉ ÚČINKY nNEPŘÍMÁ INICIACE (hormonální disruptory, faktory podpory proliferace) nPOTLAČENÍ APOPTOZY, IMUNITY nPODPORA PRO-RŮSTOVÝCH FAKTORŮ nREVASKULARIZACE nSNÍŽENÍ ADHERENCE BUNĚK PROTICHEM. OBRANA nKONTINUÁLNÍ OBNOVA POŠKOZENÝCH BUNĚK VSTUPNÍCH CEST, nŘASINKOVÝ EPITEL V DÝCH. ÚSTROJÍ nKOŽNÍ FILM, pH nDETOXIKAČNÍ METABOLICKÉ PROCESY nAKTIVNÍ EXKRECE HYDROFILNÍCH LÁTEK nREPARACE DNK PROTICHEMICKÁ OBRANA nJE NESPECIFICKÁ n nVYVÍJELA SE BĚHEM CELÉHO HISTORICKÉHO OBDOBÍ VLIVM EXPOZICE CHEMICKÝM LÁTKÁM ZKOUMÁNÍ ÚČINKŮ nMATEMATICKÉ MODELOVÁNÍ nSTUDIE „IN VITRO“ nSTUDIE EXPERIMENTÁLNÍ nSTUDIE KLINICKÉ nSTUDIE EPIDEMIOLOGICKÉ n nETICKÁ KRITÉRIA STUDIÍ AKUTNÍ TOXICITA nPODÁNÍ 3 HLAVNÍMI CESTAMI EXPOZICE nPROCENTO TOXICKÝCH ODPOVĚDÍ nLD50 (letální dávka) a LC50 (letální koncentrace) nFIXNÍ DÁVKA (opakované podávání zvyšujících se dávek – šetrnější) SUBCHRONICKÁ TOXICITA nHlavně pro léčiva, pesticidy, potravin. aditiva aj. nDávky NOAEL, LOAEL, % poruch nOdpovědi: snížení hmotnosti, chování exponovaných zvířat, změny funkčních parametrů KO, enzymů, markery genotox. účinku CHR. TOXICITA/ KARCINOGNITA nEXPOZICE PO CELOU DOBU ŽIVOTA EXP. ZVÍŘAT nOPAKOVANÉ DÁVKOVÁNÍ obvykle MTD a jejích zlomků – kumulativní expozice nTD50 (tumorogenic dose) = dávka snižující výskyt nádoru na polovinu PRAVIDLA EXPERIMENTU n2 DRUHY HLODAVCŮ, 50 samic, 50 samců na každou dávku n event. DALŠÍ DRUHY nZJIŠTĚNÍ MTD n3 DÁVKY: MTD, ½ MTD, ¼ MTD nEXPOZICE 6 – 24 měs.(hlodavci) nEXTRAPOLACE PRO EXPOZICI ČLOVĚKA n DŮVODY ROZDÍLŮ V EXPOZICI nPŘIJATELNÉ RIZIKO U LIDÍ = nasi 10 „PŘIDANÝCH“ ÚMRTÍ VLIVEM CELOŽIVOTNÍ EXPOZICE 1 MILIONU OBYVATEL nV POKUSE OMEZENÝ POČET ZVÍŘAT, nNUTNOST POUŽÍT VYŠŠÍ DÁVKU Až 50 % ZKOUMANÝCH LÁTEK n(přírodních i průmyslových) nJE V EXPERIMENTECH KARCINOGENNÍ nAsi kvůli toxicitě => ch. POŠKOZENÍ TKÁNĚ => PROLIFERACE b. => VYŠŠÍ VNÍMAVOST K MUTACÍM EXTRAPOLACE JE ZÁSADNÍ PROBLÉM nTEORIE: VZTAH „DÁVKA – ÚČINEK“ JE NEJLÉPE REPREZENTOVÁN PŘÍMKOU VYCHÁZEJÍCÍ Z NULY nCO SE DĚJE V ORGANISMU PŘI NÍZKÝCH DÁVKÁCH? nEXISTUJE „BEZPEČNÝ PRÁH“? nTO (dosud) NIKDO (přesně) NEVÍ C:\Documents and Settings\prof. Hrubá\Plocha\Nový obrázek.BMP HOMEOPATIE? nH. Schulz, R. Arndt, 1888 nNÁMITKY: HOMEOPATIKA NEPŮSOBILA POŠKOZENÍ JAKO NĚKTERÉ POUŽÍVANÉ LÉKY, ale NEMAJÍ LÉČEBNÝ ÚČINEK HORMESE nPŘÍZNIVÉ PŮSOBENÍ VELMI NÍZKÝCH DÁVEK CHEMICKÝCH LÁTEK (min. však10.000 x vyšších než u homeopatie); příklady: nVITAMINY, STOPOVÉ PRVKY nHERBICIDY =>RŮST MÁTY PEPRNÉ nRADIOAKTIVITA => NIŽŠÍ VÝSKYT RAKOVINY (Japonsko, Colorado,Čína, britští lékaři, experimentální myši) nDIOXINY => MÉNĚ CA V EXPERIMENTU TEORII HORMESE nPODPORUJE B. AMES, CALABRESE nZAMÍTÁ EPA: -obavy ze zneužití chem. průmyslem -pozitivní účinky jen u některých druhů -u jiných druhů účinky stejných dávek jsou negativní STUDIE IN VITRO nBIOMOLEKULY, nSUBCELULÁRNÍ PREPARÁTY nBUNĚČNÉ PREPARÁTY nTKÁNĚ/ ORGÁNY ZVÍŘECÍ I LIDSKÉ n nAMESŮV TEST PREDIKČNÍ METODY nPŘEDVÍDÁNÍ VLASTNOSTÍ LÁTKY NA ZÁKLADĚ CHEMICKÉ STUKTURY nTOXIKOFOR = STRUKTURNÍ PRVEK ODPOVĚDNÝ ZA TOXICKÉ ÚČINKY nQSAR = quantitative structure-activity relationship – (význam má lipofilita) nNově interakce s receptory EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE nNEZAJISTÍ PŘESNOU DÁVKU EPOZICE nNEJSOU ZATÍŽENY NEJISTOTOU APLIKACE VÝSLEDKŮ EXPERIMENTŮ nNEPOSKYTNOU JASNOU SOUVISLOST MEZI EXPOZICÍ A ÚČINKEM nJSOU JEDINÝM DŮKAZEM PROKÁZANÝCH HUMÁNNÍCH KARCINOGENŮ TYPY STUDIÍ: nDESKRIPTIVNÍ (zdrav.statistika – trendy, mezinárodní/regionální srovnání) nANALYTICKÉ: průřezové, longitudinální (retrospektivní, prospektivní) nKOHORTOVÉ (expon. /kontrolní skupiny, např. kuřáci/nekuřáci) nPŘÍPADOVÉ (nemocní / zdraví, např. VVV) EIA / SEA nENVIRONMENTAL IMPACT ASSESSMENT nSTRATEGIC ENVIRONMENTAL ASSESSMENT nPOSUZOVÁNÍ VLIVŮ NA ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ A VEŘEJNÉ ZDRAVÍ nZÁK.100/2001 Sb. PROCES HODNOCENÍ ZDRAVOT.RIZIKA -HRA nIDENTIFIKACE NEBEZPEČNOSTI nCHARAKTER NEBEZPEČNOSTI (dávka-účinek) U rakoviny Unit Cancer Risk / Slope Factor – pravděpodobnost vzniku nádoru při průměrné denní dávce nHODNOCENÍ EXPOZICE nCHARAKTERISTIKA RIZIKA nŘÍZENÍ RIZIKA EXPOZICE nCDI – chronic daily intake nADD – average daily dose nLADD – lifetime average daily dose CHARAKTER. RIZIKA nHQ – hazard quotient nHI – hazard index (sumární index pro expozici směsím chemických látek) => suma jednotlivých HQ by měla být menší než 1 nINTERAKČNÍ DATABÁZE miXie – odhad aditivity (pro cca 650 látek) n U RIZIKA RAKOVINY nILCR – individual lifetime cancer risk nELCR – exces lifetime cancer risk nAPCR – annual population cancer risk nPŘIJATELNÁ MÍRA RIZIKA: n 1.10 -4 až 1.10 -6 ŘÍZENÍ RIZIKA nNEJVYŠŠÍ PŘÍPUSTNÉ KONCENTRACE NPK nV PRACOVNÍM /ŽIVOTNÍM PROSTŘEDÍ nPRŮMĚRNÉ / NÁRAZOVÉ nHYGIENICKÉ PŘEDPISY - HLAVNÍ HYGIENIK CHEMOFOBIE nDDT nSACHARIN nALAR nD-LIMONEN nTRIS nDIOXINY nNEMOC ŠÍLENÝCH KRAV, TERORISMUS SENZACECHTIVÍ NOVINÁŘI nVYVOLÁVAJÍ ENVIRONMENTÁLNÍ HYSTERII nPOTLAČUJÍ SKUTEČNÉ RIZIKO Z AUTOAGRESIVNÍCH CHOVÁNÍ, Z NEZDRAVÉHO ŽIVOTNÍHO STYLU A CO PŘÍRODNÍ CHEMICKÉ LÁTKY? nIDENTIFIKOVÁNO cca 10 TISÍC nTESTOVÁNO cca 60 nV EXPERIMENTU NA HLODAVCÍCH MÁ 50% KARCINOGENNÍ ÚČINKY nSTEJNÝ PODÍL JAKO U PRŮMYSLOVÝCH CHEMICKÝCH L. PŘÍRODNÍ PESTICIDY nHALOGENOVANÉ AROMATICKÉ A ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY nPODOBNÉ ÚČINKY JAKO SYNTETICKÉ LÁTKY nMAJÍ SCHOPNOST KUMULACE (solanin, solanidin, chaconin) n PŘÍRODNÍ PESTICIDY nROSTLINY MOHOU MĚNIT JEJICH PRODUKCI (podle nebezpečí) nROSTLINY MOHOU MĚNIT JEJICH SLOŽENÍ (při vzniku rezistentních predátorů) VÍCE NEŽ 10 ppm KARCINOGENŮ: nBrambory, celer, čaj, grapefruit, hořčice, hlávkový salát, houby, hrozny, hrušky, jablka, káva, kmín, kopr, křen, květák, mango, med, mrkev, petržel, pastinak, pomeranč, sezam, švestky, tymián, zelí nV KÁVĚ: furfuraly, hydroquinon, katecholy, kyselina kofeinová, peroxid vodíku DENNÍ PŘÍJEM PRŮMĚRNĚ: n1.500 mg „PŘÍRODNÍCH PESTICIDŮ“ n2.000 mg BIOLOG. AKTIVNÍCH LÁTEK n Z KULINÁŘSKÉ ÚPRAVY n •0,09 mg REZIDUÍ UMĚLÝCH • PESTICIDŮ NÁMITKY: n nNA „PŘÍRODNÍ PESTICIDY“ SI ČLOVĚK VYTVOŘIL OBRANU n SKUTEČNOST: nKONZUMACE MNOHA POTRAVIN AŽ PO GEOGRAFICKÝCH OBJEVECH A ROZVOJI CESTOVÁNÍ, V NEDÁVNÉ DOBĚ HISTORIE nV PŘÍRODĚ JE MNOHO ÚČINNÝCH JEDŮ nNENÍ SPECIFICKÁ PROTICHEMICKÁ OCHRANA OBÁVAT SE OVOCE A ZELENINY? nV ŽÁDNÉM PŘÍPADĚ !!! nKARCINOGENNÍ ÚČINKY ZJIŠTĚNY U HLODAVCŮ PO VYSOKÝCH DÁVKÁCH nEPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE POTVRZUJÍ PROTEKTIVNÍ ÚČINKY PROTI RAKOVINĚ A CO BYLINKY? n nTADY JE OBEZŘETNOST NA MÍSTĚ n nNEJSOU ZNÁMÉ KONCENTRACE ÚČINNÝCH LÁTEK A BIOPOTRAVINY? nOZNAČENÍ „ZDRAVÉ“ POTRAVINY JE ZAVÁDĚJÍCÍ nNIŽŠÍ VÝNOSY => VYŠŠÍ CENY nNIŽŠÍ DOSTUPNOST nPARADOXNĚ MOŽNOST VYŠŠÍHO VÝSKYTU RAKOVINY n ENVIRONMENTÁLNÍ HYSTERIE nJE VYVOLÁVÁNA PROPAGANDOU, KTERÁ IGNORUJE OBJEKTIVNÍ SKUTEČNOST nVĚDCI BY MĚLI PŘESNĚ A PRAVDIVĚ PREZENTOVAT JEJICH VÝSLEDKY ŠPATNĚ INFORMOVANÉ A ZMATENÉ VEŘEJNOSTI JAKÁ JE SKUTEČNOST? nPODÍL NA ÚMRTÍ: nSTRAVA 35% nTABÁK 30% nINFEKCE 10% nSEX 7% nALKOHOL 3% nPODÍL NA ÚMRTÍ: nPROFESE 4% nŽIVOT.PROSTŘ.5% nLÉKY 1% nKONTAMINACE POTRAVIN < 1% nJINÉ ROZDÍLY MEZI DĚTMI A DOSPĚLÝMI nJSOU DĚTI JINAK EXPONOVÁNY? nMOHOU DOSTAT JINOU AKUTNÍ DÁVKU? nMOHOU DOSTAT JINOU KUMULATIVNÍ DÁVKU? nMOHOU JINAK REAGOVAT? n EXPOZICE ZEVNÍ (INTAKE): nDĚTI MAJÍ DÝCHACÍ ZÓNU NA JINÉ ÚROVNI NEŽ DOSPĚLÍ : U LÁTEK TĚŽŠÍCH NEŽ VZDUCH -> VÝZNAMNÉ ZVÝŠENÍ RESPIRAČNÍ EXPOZICE nDĚTI OLIZUJÍ PŘEDMĚTY / RUCE -> VÝZNAMNÉ ZVÝŠENÍ ALIMENTÁRNÍ EXPOZICE EXPOZICE RESPIRAČNÍ: nOBJEM VDECHU ml/kg nPOVRCH ALVEOLŮ m2 nFREKVENCE dechů/min nMINUTOVÝ OBJEM ml/kg/m2 nDÍTĚ DOSPĚLÝ n 10 10 n 3 75 n n40 15 n n133 2 n n PŘÍJEM VZDUCHU :l/kg/den nNOVOROZENEC …………… 250 nKOJENEC …………………… 400 nDÍTĚ DO 10 LET ……………. 450 nDOSPĚLÁ ŽENA ……………. 350 nDOSPĚLÝ MUŽ ……………… 310 PŘÍJEM POTRAVY : g/kg/den nKOJENEC ………………………45 nDÍTĚ-PŘEDŠKOLNÍ …………. 35 nDÍTĚ ŠKOLNÍ ………………….25 nADOLESCENT – MUŽ……….. 15 nADOLESCENT – ŽENA ………12 nDOSPĚLÝ MUŽ ……………….13 nDOSPĚLÁ ŽENA ………………10 PŘÍJEM VODY: g/kg/den nKOJENEC ………………….27 nDÍTĚ PŘEDŠKOLNÍ ………28 nDÍTĚ ŠKOLNÍ …………….. 17 nADOLESCENT – MUŽ ….. 12 nADOLESCEN – ŽENA ….. 11 nDOSPĚLÝ MUŽ …………. 10 nDOSPĚLÝ ŽENA ………… 11 VSTUP KŮŽÍ - POVRCH: m2/kg nNOVOROZENEC ……………0,067 nDÍTĚ-PŘEDŠKOLNÍ ……….. 0,047 nDÍTĚ ŠKOLNÍ ………………. 0,033 nDOSPĚLÝ ……………………0,025 PRAKTICKÉ DŮSLEDKY PRO EXPOZICI nPOVRCH TĚLA cm2 nDÁVKA mg nHMOTNOST kg nABSORBOVANÁ DÁVKA % nPŘIJATÁ DÁVKA mg/kg nDOSPĚLÝ DÍTĚ n 17.000 2.200 n 100 13 n 70 3,4 n 20 20 n 0,28 0,76 ZÁVĚR 1: ROZDÍLY V ZEVNÍ EXPOZICI JSOU: nV PŘÍJMU VZDUCHU nV PŘÍJMU POTRAVY nVE SLOŽENÍ VÝŽIVY (MATEŘSKÉ MLÉKO) nV PŘÍJMU VODY nV ABSORPČNÍ PLOŠE POVRCHU TĚLA EXPOZICE VNITŘNÍ (UPTAKE) nKOŽNÍ – STEJNÁ nPLICNÍ – VÍCE LIPOFILNÍCH LÁTEK nGASTROINTESTINÁLNÍ – VELKÉ ROZDÍLY U HLODAVCŮ (10x až 100x vyšší absorpce u mláďat) nU ČLOVĚKA MÁLO POZNATKŮ UPTAKE OLOVA (příklad) nVĚK 0-2 roky 42-53% n 2-6 roků 30-40% n 6-7 roků 18-24% nDOSPĚLÝ 7-15% METABOLISMUS nNOVOROZENCI A BATOLATA MAJÍ NIŽŠÍ AKTIVITU MIKROSOMÁLNÍCH KATALYZAČNÍCH ENZYMŮ nV I. i II. FÁZI METABOLISMU n=> VYŠŠÍ VNÍMAVOST PRO VOLNÉ RADIKÁLY VYLUČOVÁNÍ nSTOLICÍ I MOČÍ JE VÝRAZNĚ PRODLOUŽENÉ U NOVOROZENCŮ A KOJENCŮ nU DĚTÍ OD 1 ROKU UŽ PODOBNÉ JAKO U DOSPĚLÝCH ZÁVĚR 2. ROZDÍLY V EXPOZICI VNITŘNÍ JSOU nDÍTĚ MÁ (asi) VĚTŠÍ KOEFICIENT VSTŘEBÁVÁNÍ V PLICÍCH a GIT nDÍTĚ MÁ MENŠÍ RYCHLOST METABOLICKÝCH PŘEMĚN nDÍTĚ MÁ SNÍŽENOU RYCHLOST VYLUČOVÁNÍ BIOKINETIKA OLOVA příklad nPoměr DÍTĚ : DOSPĚLÝ nPŘÍJEM INHALACÍ 5x více n POTRAVOU 4x více n PRACHEM 35x více nABSORPCE V PLICÍCH 3x více n V GIT 8x více nEXKRECE 3x méně nRETENCE 30x více ÚČINKY (LOEL pro OLOVO) n nENCEFALOPATIE nANEMIE nREDUKCE Hb nZPOMALENÍ VEDENÍ VZRUCHU nPOSTIŽENÍ FUNKCÍ CNS nZVÝŠENÍ Tk nDÍTĚ DOSPĚLÝ n80-100 100-120 n 70 80 n 40 50 n 20 30 n n 10 40 n 7 10 KLINICKÉ MARKERY nPRENATÁLNÍ EXP. nPORUCHA MENZES nPOTRAT nVROZENÁ VADA nRETARDACE TĚLESNÁ / PSYCHICKÁ nPOSTNATÁLNÍ EXP nRETARDACE VÝVOJE nNEMOCNOST nÚMRTNOST ZÁVĚR 3: ROZDÍLY V ÚČINCÍCH JSOU nZNÁMKY FUNKČNÍCH PORUCH SE U DĚTÍ PROJEVUJÍ PŘI NIŽŠÍCH EXPOZICÍCH NEŽ U DOSPĚLÝCH KUMULATIVNÍ DÁVKA nDĚTI A DOSPĚLÍ MAJÍ PŘI NOVÉ EXPOZICI ROZDÍLNOU OČEKÁVANOU DÉLKU ŽIVOTA nPOŠKOZENÍ ORGÁNŮ VE STÁDIU VÝVOJE SE PROJEVÍ ODLIŠNĚ NEŽ PŘI POŠKOZENÍ PO DOSAŽENÍ ZRALOSTI ZÁVĚR 4: ROZDÍLY JSOU nMEZI DĚTMI A DOSPĚLÝMI: nV AKUTNÍ EXPOZICI nV KUMULATIVNÍ EXPOZICI nVE VNÍMAVOSTI nV NÁSLEDCÍCH NORMATIVY - ADI nOVLIVŇUJÍCÍ FAKTORY PŘI TVORBĚ ADI: nPODLE JAKÉ ZMĚNY ZDRAVÍ HODNOTIT ÚČINEK nROZDÍLY VE VNÍMAVOSTI: INTER- A INTRA-INDIVIDUÁLNÍ nINTERAKCE SMĚSÍ n NORMATIVY - NPK nZDROJE PŘÍJMU nFREKVENCE PŘÍJMU nBĚŽNÁ x VYBRANÁ POPULACE nINDIVIDUÁLNÍ ODCHYLKY POLITICKÉ A SPOLEČENSKÉ TLAKY nPOLITIK: Co to stojí? Přijme to veřejnost? Budou mne znovu volit? nVÝROBCE: Co konkurence? Budu mít zisk? Zvýši se image firmy? nŽURNALISTA: Zajímá to někoho? nOBČAN: Co z toho budu mít? Dělám to dobrovolně? Neomezují mou svobodu? n HODNOCENÍ RIZIKA: nNEBEZPEČNOST (hazard) = VLASTNOST CHEM. LÁTKY nRIZIKO (risk) = PRAVDĚPODOBNOST OHROŽENÍ/ POŠKOZENÍ ZDRAVÍ PŘI DANÉ MÍŘE EXPOZICE HODNOCENÍ RIZIKA ZAHRNUJE n VYPRACOVÁNÍ VZTAHU DÁVKA - ÚČINEK n n PROJEKCI KŘIVKY DO BEZPEČNOSTNÍCH LIMITŮ n n ZVÁŽENÍ ROZDÍLŮ VE VNÍMAVOSTI HLAVNÍ OBTÍŽE: nMÁLO ÚDAJŮ O EXPOZICI nMÁLO ÚDAJŮ O MECHANISMECH ÚČINKŮ nMÁLO ÚDAJŮ O VZTAZÍCH DÁVKA-ÚČINEK nINDIVIDUÁLNÍ VARIABILITA (vrozená, získaná) PRINCIP PŘEDBĚŽNÉ OPATRNOSTI nPŘI DLOUHODOBÉ/ CELOŽIVOTNÍ EXPOZICI NÍZKÝM DÁVKÁM nNELZE PŘESNĚ URČIT MÍRU RIZIKA n=> ANALÝZA RIZIKA (Risk Assessment) 1) Stanovení NEBEZPEČNOSTI nSAR, QSAR, in vivo, in vitro experiment nEpidemiologické studie nKLASIFIKACE KARCINOGENŮ a TERATOGENŮ: n1A – PROKÁZANÉ HUMÁNNÍ n1B – PRAVDĚPODOBNÉ, n2 - MOŽNÉ n3 – NEJSOU KLASIFIKOVÁNY n4 - NEMAJÍ asi TYTO ÚČINKY 2) DÁVKA - ÚČINEK nPRAHOVÝ nBEZPRAHOVÝ 3) ANALÝZA EXPOZICE nINDIVIDUÁLNÍ (jen u malé skupiny populace – např. v pracovním prostředí dosimetry) nSKUPINOVÁ, POPULAČNÍ – kontaminace životního prostředí + odhad příjmu 4) Stanovení RIZIKA nURČENÍ POVAHY ŠKODLIVÝCH ÚČINKŮ, nODHAD REÁLNÉ EXPOZICE nPROBLÉM VYHODNOCENÍ SMĚSÍ ŘÍZENÍ RIZIKA nZÁKAZY POUŽÍVÁNÍ (benzen) nZÁKON O NAKLÁDÁNÍ S CHEM. LÁTKAMI a PŘÍPRAVKY 350/2011 Sb. nEVROPSKÁ AGENTURA PRO CHEM. LÁTKY, SMĚRNICE a ZÁKONY EU: Registration, Evaluation Authorization of Chemicals - REACH n PRIORITY VÝVOJE TOXIKOLOGIE nFARMAKOKINETIKA (vztah zevní expozice – vnitřní dávka) nFARMAKODYNAMIKA (vztah dávka – účinek, extrapolace experimentu) nNOVÉ BIOMARKERY (expozice, účinku, vnímavosti) nKOMUNIKACE O RIZIKU VÝVOJ OCHRANY A TVORBY ŽP nSTANOVENÍ ÚNOSNÉHO ZATÍŽENÍ nPŘESNĚJŠÍ HODNOCENÍ VLIVŮ NA ČLOVĚKA nMEZINÁRODNÍ ÚMLUVY A DOHODY nTRVALE UDRŽITELNÝ ROZVOJ (nízkoenergetická výroba, obnovitelné zdroje, třídění a recyklace) VÝZNAM PRO PREVENCI nPESTRÁ STRAVA DLE VÝŽIVOVÝCH DOPORUČENÍ nPESTRÝ VÝBĚR NÁPOJŮ nZABEZPEČENÍ KVALITY POTRAVIN, NÁPOJŮ, PŘEDMĚTŮ UŽÍVÁNÍ nVYVAROVÁNÍ SE RESPIRAČNÍ EXPOZICE (nekouření, hygiena pracovního prostředí, osobní ochrana při požárech, haváriích)