2013
ATM mutations uniformly lead to ATM dysfunction in chronic lymphocytic leukemia: application of functional test using doxorubicin
NAVRKALOVÁ, Veronika, Ludmila ŠEBEJOVÁ, Jana ZEMANOVÁ, Jana KMÍNKOVÁ, Blanka KUBEŠOVÁ et. al.Základní údaje
Originální název
ATM mutations uniformly lead to ATM dysfunction in chronic lymphocytic leukemia: application of functional test using doxorubicin
Název česky
ATM mutace jednotně vést k ATM dysfunkce u chronické lymfocytární leukemie: aplikace funkčního testu pomocí doxorubicin
Autoři
NAVRKALOVÁ, Veronika (203 Česká republika, domácí), Ludmila ŠEBEJOVÁ (203 Česká republika, domácí), Jana ZEMANOVÁ (203 Česká republika, domácí), Jana KMÍNKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Blanka KUBEŠOVÁ (203 Česká republika, domácí), Jitka MALČÍKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Marek MRÁZ (203 Česká republika, domácí), Jana ŠMARDOVÁ (203 Česká republika, domácí), Šárka PAVLOVÁ (203 Česká republika, domácí), Michael DOUBEK (203 Česká republika, domácí), Yvona BRYCHTOVÁ (203 Česká republika, domácí), David POTĚŠIL (203 Česká republika, domácí), Veronika NÉMETHOVÁ (703 Slovensko, domácí), Jiří MAYER (203 Česká republika, domácí), Šárka POSPÍŠILOVÁ (203 Česká republika, domácí) a Martin TRBUŠEK (203 Česká republika, garant, domácí)
Vydání
Haematologica, Pavia, Italy, Ferrata-Storti Foundation, 2013, 0390-6078
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Článek v odborném periodiku
Obor
30200 3.2 Clinical medicine
Stát vydavatele
Itálie
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Impakt faktor
Impact factor: 5.868
Kód RIV
RIV/00216224:14740/13:00065621
Organizační jednotka
Středoevropský technologický institut
UT WoS
000328540200027
Klíčová slova anglicky
ATM mutations; CLL; ATM dysfunction; doxorubicin
Štítky
Příznaky
Mezinárodní význam, Recenzováno
Změněno: 3. 4. 2014 03:52, Olga Křížová
V originále
ATM abnormalities are frequent in chronic lymphocytic leukemia and represent an important prognostic factor. Sole 11q deletion does not result in ATM inactivation by contrast to biallelic defects involving mutations. Therefore, the analysis of ATM mutations and their functional impact is crucial. In this study, we analyzed ATM mutations in predominantly high-risk patients using: i) resequencing microarray and direct sequencing; ii) Western blot for total ATM level; iii) functional test based on p21 gene induction after parallel treatment of leukemic cells with fludarabine and doxorubicin. ATM dysfunction leads to impaired p21 induction after doxorubicin exposure. We detected ATM mutation in 16% (22 of 140) of patients, and all mutated samples manifested demonstrable ATM defect (impaired p21 upregulation after doxorubicin and/or null protein level). Loss of ATM function in mutated samples was also evidenced through defective p53 pathway activation after ionizing radiation exposure. ATM mutation frequency was 34% in patients with 11q deletion, 4% in the TP53-defected group, and 8% in wild-type patients. Our functional test, convenient for routine use, showed high sensitivity (80%) and specificity (97%) for ATM mutations prediction. Only cells with ATM mutation, but not those with sole 11q deletion, were resistant to doxorubicin. As far as fludarabine is concerned, this difference was not observed. Interestingly, patients from both these groups experienced nearly identical time to first treatment. In conclusion, ATM mutations either alone or in combination with 11q deletion uniformly led to demonstrable ATM dysfunction in patients with chronic lymphocytic leukemia and mutation presence can be predicted by the functional test using doxorubicin.
Česky
ATM abnormality jsou časté u chronické lymfocytární leukémie a představují významnou prognostický faktor. Jediný 11q odstranění nevede k inaktivaci ATM na rozdíl od biallelic vady zahrnují mutace. Proto je analýza mutací ATM a jejich funkční dopad je zásadní. V této studii jsme analyzovali ATM mutace v převážně vysoce rizikových pacientů pomocí: i) Resequencing microarray a přímého sekvenování; ii) Western blot pro celkovou ATM úrovni, iii) funkční test založený na indukci genu p21 po souběžné léčbě leukemických buněk fludarabin a doxorubicin. Bankomat dysfunkce vede k poškozením p21 indukce doxorubicinem po expozici. Zjistili jsme, ATM mutace v 16% (22 ze 140) pacientů, a všechny vzorky mutované projevuje prokazatelný ATM defekt (porucha exprese p21 po doxorubicinu a / nebo nulové úrovni proteinu). Ztráta ATM funkce v mutovaných vzorků byla rovněž dokládá prostřednictvím vadného aktivaci p53 dráhy po ionizujícího záření. Bankomat mutace frekvence byla 34% u pacientů s 11q vymazání, 4% v TP53-vadnou skupiny, a 8% v divokého typu pacientů. Naše funkční test, vhodný pro běžné použití, ukázal vysokou senzitivitu (80%) a specificitu (97%) pro ATM mutace předpovědi. Pouze buňky s mutací ATM, nikoli však s jediným 11q smazání, bylo rezistentních k doxorubicinu. Pokud jde o fludarabin se týká, byl tento rozdíl nebyl pozorován. Je zajímavé, že u pacientů z obou skupin došlo téměř stejné době na prvním ošetření. Závěrem lze ATM mutace buď samostatně nebo v kombinaci s 11q smazání rovnoměrně vedla k prokazatelnému ATM dysfunkce u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií a přítomnost mutací byl předpovídán funkční zkouškou pomocí doxorubicin.
Návaznosti
| ED1.1.00/02.0068, projekt VaV |
| ||
| EE2.3.20.0045, projekt VaV |
| ||
| MUNI/A/0723/2012, interní kód MU |
| ||
| NT13493, projekt VaV |
| ||
| NT13519, projekt VaV |
|