Nové poznatky ve farmakologii methotrexátu – diagnostické možnosti a klinický význam

ŘIHÁČEK, Michal, Kateřina PILÁTOVÁ, Jaroslav ŠTĚRBA, Radomír PILNÝ a Dalibor VALÍK. Nové poznatky ve farmakologii methotrexátu – diagnostické možnosti a klinický význam. Klinická onkologie. Praha: Česká lékařská společnost J.E. Purkyně, 2015, roč. 28, č. 3, s. 163-170. ISSN 0862-495X. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.14735/amko2015163.

Základní údaje

• Originální název: Nové poznatky ve farmakologii methotrexátu – diagnostické možnosti a klinický význam
• Název česky: Nové poznatky ve farmakologii methotrexátu – diagnostické možnosti a klinický význam
• Název anglicky: New Findings in Methotrexate Pharmacology – Diagnostic Possibilities and Impact on Clinical Care
• Autoři: ŘIHÁČEK, Michal (203 Česká republika, domácí), Kateřina PILÁTOVÁ (203 Česká republika, domácí), Jaroslav ŠTĚRBA (203 Česká republika), Radomír PILNÝ (203 Česká republika, domácí) a Dalibor VALÍK (203 Česká republika, domácí).
• Vydání: Klinická onkologie, Praha, Česká lékařská společnost J.E. Purkyně, 2015, 0862-495X.

Další údaje

• Originální jazyk: čeština
• Typ výsledku: Článek v odborném periodiku
• Obor: 30200 3.2 Clinical medicine
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• WWW: URL
• Kód RIV: RIV/00216224:14110/15:00087441
• Organizační jednotka: Lékařská fakulta
• Doi: http://dx.doi.org/10.14735/amko2015163
• Klíčová slova česky: methotrexát; 7- hydroxymethotrexát; toxicita; farmakokinetika; monitorování léčiv; polyglutamáty
• Klíčová slova anglicky: methotrexate; 7-hydroxymethotrexate; toxicity; pharmacokinetics; drug monitoring; polyglutamates
• Štítky: EL OK
• Příznaky: Mezinárodní význam, Recenzováno

Anotace

Methotrexát je protinádorový lék užívaný v léčbě řady onkologických onemocnění. Je základem léčby akutní lymfoblastické leukemie dětského věku a choriokarcinomu již od poloviny minulého století. Zároveň je jedním z nejpoužívanějších antirevmatik, kde je lékem volby u revmatoidní artritidy, psoriázy, systémové sklerodermie a dalších autoimunitních onemocnění. Vedlejší účinky terapie methotrexátem jsou dobře známé, avšak jejich výskyt lze jen těžko předpovědět kvůli absenci specifických markerů toxicity. Plazmatické hladiny methotrexátu jsou v onkologii monitorovány vzhledem k zavedenému terapeutickému monitorování hladin léčiva. Tento monitoring však nezahrnuje měření koncentrací jeho četných metabolitů. Během léčby methotrexátem lze v krevní plazmě detekovat 7- hydroxymethotrexát a 2,4- diamino- N10-methylpteroovou kyselinu, která může být dále hydroxylována a glukuronidována, čímž může vzniknout celkem pět různých plazmatických metabolitů. Cíle farmakodynamického účinku methotrexátu se nacházejí v cytoplazmě buněk, kde methotrexát podstupuje extenzivní enzymatickou polyglutamylaci. Tato intracelulární konverze udržuje léčivo v aktivní formě v buňkách a navíc zvyšuje jeho afinitu vůči cílovým enzymům. Přehledový článek popisuje farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti metabolitů methotrexátu, shrnuje problematiku dosažení terapeutických koncentrací methotrexátu v mozkomíšním moku, jako prevence leukemického postižení centrálního nervového systému a diskutuje využití karboxypeptidázy G2 v managementu akutní toxicity léčby. Publikace se také zabývá laboratorní problematikou monitorování methotrexátu a jeho metabolitů, které by v budoucnu mohly být novými biomarkery terapeutického efektu a toxicity léčby.

Anotace anglicky

Methotrexate is an anti-cancer drug used to treat several malignancies including pediatric acute lymphoblastic leukemia and choriocarcinoma. Despite recent advances in cancer chemotherapy, it remains a mainstay of therapy since its discovery in the early second half of the previous century. Moreover, low-dose methotrexate is a gold standard antirheumatic drug in the treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis, systemic scleroderma and other autoimmune disorders. Side effects of methotrexate treatment are WELLknown and described; however, their occurrence may often be unpredictable due to lack of specific biomarkers of toxicity. Methotrexate plasma levels are routinely monitored by therapeutic drug monitoring, nevertheless, occurrence and concentrations of its metabolites are not measured. During methotrexate treatment 7- hydroxymethotrexate and 2,4- diamino- N10- mehylpteroic acid appear in plasma. The latter can further be hydroxylated and glucuronidated resulting in five possible extracellular methotrexate metabolites. In addition, methotrexate is intracellularly converted to its active polyglutamylated forms. Therapeutic efficacy is dependent on formation of methotrexate polyglutamates as it keeps intracellular pool of the drug and enhances its affinity towards various target enzymes. In this study, we describe pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of methotrexate metabolites. We also review methotrexate blood brain barrier transport to cerebrospinal fluid regarding its use in the prevention of leukemic central nervous system involvement and management of methotrexate toxicity with the use of carboxypeptidase- G2. Finally, we discuss laboratory methods for monitoring methotrexate metabolites and benefits of simultaneous determination of methotrexate and metabolites as possible biomarkers of therapeutic efficacy and clinical toxicity.

Návaznosti

• NT14327, projekt VaV: Název: DHFR- a non-DHFR-mediované účinky metotrexátu na buněčné úrovni: studie na liniích solidních nádorů dětského věku

Investor: Ministerstvo zdravotnictví ČR, DHFR- a non-DHFR-mediované účinky metotrexátu na buněčné úrovni: studie na liniích solidních nádorů dětského věku