J 2017

A small molecule drug promoting miRNA processing induces alternative splicing of MdmX transcript and rescues p53 activity in human cancer cells overexpressing MdmX protein

VALIANATOS, Georgios, Barbora VALČÍKOVÁ, Kateřina GROWKOVÁ, Amandine VERLANDE, Jitka VAŇÁČKOVÁ et. al.

Základní údaje

Originální název

A small molecule drug promoting miRNA processing induces alternative splicing of MdmX transcript and rescues p53 activity in human cancer cells overexpressing MdmX protein

Autoři

VALIANATOS, Georgios (300 Řecko, domácí), Barbora VALČÍKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Kateřina GROWKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Amandine VERLANDE (250 Francie, domácí), Jitka VAŇÁČKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Lenka RADOVÁ (203 Česká republika, domácí), Monika ŠTĚTKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Michaela VYHŇÁKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Ondřej SLABÝ (203 Česká republika, domácí) a Stjepan ULDRIJAN (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

Plos one, San Francisco, Public Library of Science, 2017, 1932-6203

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Článek v odborném periodiku

Obor

10600 1.6 Biological sciences

Stát vydavatele

Spojené státy

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Impakt faktor

Impact factor: 2.766

Kód RIV

RIV/00216224:14110/17:00095215

Organizační jednotka

Lékařská fakulta

UT WoS

000412131900055

Klíčová slova anglicky

MdmX transcript; MdmX protein; human cancer

Štítky

Příznaky

Mezinárodní význam, Recenzováno
Změněno: 15. 3. 2018 17:19, Soňa Böhmová

Anotace

V originále

MdmX overexpression contributes to the development of cancer by inhibiting tumor suppressor p53. A switch in the alternative splicing of MdmX transcript, leading to the inclusion of exon 6, has been identified as the primary mechanism responsible for increased MdmX protein levels in human cancers, including melanoma. However, there are no approved drugs, which could translate these new findings into clinical applications. We analyzed the anti-melanoma activity of enoxacin, a fluoroquinolone antibiotic inhibiting the growth of some human cancers in vitro and in vivo by promoting miRNA maturation. We found that enoxacin inhibited the growth and viability of human melanoma cell lines much stronger than a structurally related fluoroquinolone ofloxacin, which only weakly modulates miRNA processing. A microarray analysis identified a set of miRNAs significantly dysregulated in enoxacin-treated A375 melanoma cells. They had the potential to target multiple signaling pathways required for cancer cell growth, among them the RNA splicing. Recent studies showed that interfering with cellular splicing machinery can result in MdmX downregulation in cancer cells. We, therefore, hypothesized that enoxacin could, by modulating miRNAs targeting splicing machinery, activate p53 in melanoma cells overexpressing MdmX. We found that enoxacin and ciprofloxacin, a related fluoroquinolone capable of promoting microRNA processing, but not ofloxacin, strongly activated wild type p53-dependent transcription in A375 melanoma without causing significant DNA damage. On the molecular level, the drugs promoted MdmX exon 6 skipping, leading to a dose-dependent downregulation of MdmX. Not only in melanoma, but also in MCF7 breast carcinoma and A2780 ovarian carcinoma cells overexpressing MdmX. Together, our results suggest that some clinically approved fluoroquinolones could potentially be repurposed as activators of p53 tumor suppressor in cancers overexpressing MdmX oncoprotein and that p53 activation might contribute to the previously reported activity of enoxacin towards human cancer cells.

Návaznosti

EE2.3.30.0009, projekt VaV
Název: Zaměstnáním čerstvých absolventů doktorského studia k vědecké excelenci
GA14-12166S, projekt VaV
Název: Regulace dráhy nádorového supresoru p53 novými vazebnými partnery onkogenů Mdm2 a Mdm4
Investor: Grantová agentura ČR, Regulace dráhy nádorového supresoru p53 novými vazebnými partnery onkogenů Mdm2 a Mdm4
MUNI/A/0810/2016, interní kód MU
Název: Molekulární a buněčná biologie
Investor: Masarykova univerzita, Molekulární a buněčná biologie, DO R. 2020_Kategorie A - Specifický výzkum - Studentské výzkumné projekty