Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie

KOŠŤÁLOVÁ, Lenka, Václav ŠEDA a Marek MRÁZ. Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie. Transfúze a hematologie dnes. Mladá fronta a.s., 2019, roč. 25, č. 4, s. 301-308. ISSN 1213-5763.

Základní údaje

• Originální název: Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie
• Název anglicky: Complex mechanisms of action of „BCR signalling“ inhibitors and development of resistance to this targeted therapy in chronic lymphocytic leukaemia
• Autoři: KOŠŤÁLOVÁ, Lenka (203 Česká republika, domácí), Václav ŠEDA (203 Česká republika, domácí) a Marek MRÁZ (203 Česká republika, garant, domácí).
• Vydání: Transfúze a hematologie dnes, Mladá fronta a.s. 2019, 1213-5763.

Další údaje

• Originální jazyk: čeština
• Typ výsledku: Článek v odborném periodiku
• Obor: 30204 Oncology
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• WWW: URL
• Kód RIV: RIV/00216224:14740/19:00112775
• Organizační jednotka: Středoevropský technologický institut
• Klíčová slova česky: CLL; BCR ; inhibice; ibrutinib; idelalisib; rezistence; mikroprostředí
• Klíčová slova anglicky: CLL; BCR; inhibition; ibrutinib; idelalisib; resistance; microenvironment
• Štítky: rivok
• Příznaky: Mezinárodní význam, Recenzováno

Anotace

Nedávné zavedení inhibitoru BTK ibrutinibu a inhibitoru PI3K idelalisibu představovalo revoluci v terapii malignit vznikajících z maturovaných B lymfocytů a u některých z nich se stalo primární léčebnou strategií. K všeobecnému překvapení však bylo zjištěno, že tyto inhibitory cílící na utlumení BCR dráhy fungují komplexnějším mechanismem, než se předpokládalo. Zároveň u pacientů léčených „BCR inhibitory“ vznikají bodové i chromozomální aberace a změny ve fyziologii maligních B buněk, které jim poskytují rezistenci k této léčbě. Nejdéle popsanými aberacemi je mutace PLC obcházející BCR komplex a mutace BTK bránící kovalentní vazbě ibrutinibu, ale stále jsou popisovány další mutace zodpovědné za rezistenci. Navíc relativní rezistence k léčbě BCR inhibitory může nastat i negenetickým adaptivním mechanismem spočívajícím v aktivaci alternativních drah a “kompenzaci“ inhibice kináz. Příkladem těchto kompenzačních mechanismů je aktivace PI3K-Akt a alternativní NFB dráhy, či zvýšení hladiny BCL2, které dovolují přežití buněk s inhibovanou BTK. Zde se tak nabízí potenciálně účinné terapeutické kombinace BTK/PI3K inhibitorů s dalšími cílenými inhibitory pro klinické testovaní. Alternativně lze využít léčiva, která by napodobovala klinický efekt BTK/PI3K inhibice například tím, že brání adhezi či migraci maligních B buněk (inhibice chemokinové dráhy či integrinů) či blokují odpověď na podpůrné signály od T lymfocytů v mikroprostředí jako je IL4 (inhibitory STAT signalizace).

Anotace anglicky

The emergence of the BTK inhibitor ibrutinib and PI3K inhibitor idelalisib represented a revolution in the therapy of B cell malignancies. In some of these malignancies, they became the primary therapeutic strategy. However „BCR inhibitors“ function by a more complex mechanism than anticipated. The evolution of point mutations, chromosomal aberrations and changes in the physiology of malignant B cells leads to resistance in some patients treated with „BCR inhibitors“. The most commonly described aberration is the mutation in PLC bypassing BCR signalosome or the mutation in BTK preventing the covalent binding of ibrutinib. However, additional mutations leading to resistance are still being described. Furthermore, relative resistance to „BCR inhibitors“ can be caused by non-genetic adaptive mechanisms leading to activation of alternative pathways and „compensation“ of kinase inhibition. For instance, PI3K-Akt and NFB activation or BCL2 upregulation lead to B cell survival even after BTK inhibition. This suggests some potentially effective therapeutic combinations of BTK/PI3K inhibitors together with other targeted inhibitors for clinical trials. Alternatively, drugs mimicking the BTK/PI3K inhibition effect can be used to prevent adhesion and migration of malignant B cells (chemokine and integrin pathway inhibition) or to block the pro-proliferative signals from the microenvironment such as IL4 (STAT inhibitors).