Dual Targeting of BRAF and mTOR Signaling in Melanoma Cells with Pyridinyl Imidazole Compounds

PALUŠOVÁ, Veronika, Tereza RENZOVÁ, Amandine VERLANDE, Tereza VACLOVÁ, Michaela MEDKOVÁ, Linda CETLOVÁ, Miroslava SEDLÁČKOVÁ, Hana HŘÍBKOVÁ, Iva SLANINOVÁ, Miriama KRUTÁ, Vladimír ROTREKL, Hana UHLIROVA, Aneta KRIZOVA, Radim CHMELIK, Pavel VESELY, Michaela KRAFČÍKOVÁ, Lukáš TRANTÍREK, Kay Oliver SCHINK a Stjepan ULDRIJAN. Dual Targeting of BRAF and mTOR Signaling in Melanoma Cells with Pyridinyl Imidazole Compounds. Cancers. BASEL: MDPI, 2020, roč. 12, č. 6, s. 1-24. ISSN 2072-6694. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.3390/cancers12061516.

Základní údaje

Originální název

Dual Targeting of BRAF and mTOR Signaling in Melanoma Cells with Pyridinyl Imidazole Compounds

Autoři

PALUŠOVÁ, Veronika (703 Slovensko, domácí), Tereza RENZOVÁ (203 Česká republika, domácí), Amandine VERLANDE (250 Francie, domácí), Tereza VACLOVÁ (203 Česká republika, domácí), Michaela MEDKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Linda CETLOVÁ (203 Česká republika, domácí), Miroslava SEDLÁČKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Hana HŘÍBKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Iva SLANINOVÁ (203 Česká republika, domácí), Miriama KRUTÁ (703 Slovensko, domácí), Vladimír ROTREKL (203 Česká republika, domácí), Hana UHLIROVA (203 Česká republika), Aneta KRIZOVA (203 Česká republika), Radim CHMELIK (203 Česká republika), Pavel VESELY (203 Česká republika), Michaela KRAFČÍKOVÁ (703 Slovensko, domácí), Lukáš TRANTÍREK (203 Česká republika, domácí), Kay Oliver SCHINK (578 Norsko) a Stjepan ULDRIJAN (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

Cancers, BASEL, MDPI, 2020, 2072-6694

---

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Článek v odborném periodiku

Obor

30204 Oncology

Stát vydavatele

Švýcarsko

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

URL

Impakt faktor

Impact factor: 6.639

Kód RIV

RIV/00216224:14110/20:00116135

Organizační jednotka

Lékařská fakulta

DOI

http://dx.doi.org/10.3390/cancers12061516

UT WoS

000549386200001

Klíčová slova anglicky

melanoma; BRAF V600E; BRAF inhibitor; small molecule drug; pyridinyl imidazole; endosome; lysosome; mTORC1; ER stress

Štítky

14110513, 14110517, CF NMR, podil, rivok

Příznaky

Mezinárodní význam, Recenzováno

---

Anotace

V originále

BRAF inhibitors can delay the progression of metastatic melanoma, but resistance usually emerges, leading to relapse. Drugs simultaneously targeting two or more pathways essential for cancer growth could slow or prevent the development of resistant clones. Here, we identified pyridinyl imidazole compounds SB202190, SB203580, and SB590885 as dual inhibitors of critical proliferative pathways in human melanoma cells bearing the V600E activating mutation of BRAF kinase. We found that the drugs simultaneously disrupt the BRAF V600E-driven extracellular signal-regulated kinase (ERK) mitogen-activated protein kinase (MAPK) activity and the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in melanoma cells. Pyridinyl imidazole compounds directly inhibit BRAF V600E kinase. Moreover, they interfere with the endolysosomal compartment, promoting the accumulation of large acidic vacuole-like vesicles and dynamic changes in mTOR signaling. A transient increase in mTORC1 activity is followed by the enrichment of the Ragulator complex protein p18/LAMTOR1 at contact sites of large vesicles and delocalization of mTOR from the lysosomes. The induced disruption of the endolysosomal pathway not only disrupts mTORC1 signaling, but also renders melanoma cells sensitive to endoplasmic reticulum (ER) stress. Our findings identify new activities of pharmacologically relevant small molecule compounds and provide a biological rationale for the development of anti-melanoma therapeutics based on the pyridinyl imidazole core.

---

Návaznosti

LM2018129, projekt VaV	Název: Národní infrastruktura pro biologické a medicínské zobrazování Czech-BioImaging Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, National research infrastructure for biological and medical imaging
MUNI/A/0951/2019, interní kód MU	Název: Buněčná a molekulární biologie pro Biomedicínské vědy Investor: Masarykova univerzita, Buněčná a molekulární biologie pro Biomedicínské vědy, DO R. 2020_Kategorie A - Specifický výzkum - Studentské výzkumné projekty
MUNI/A/1087/2018, interní kód MU	Název: Molekulární a buněčná biologie pro biomedicínské vědy Investor: Masarykova univerzita, Molekulární a buněčná biologie pro biomedicínské vědy, DO R. 2020_Kategorie A - Specifický výzkum - Studentské výzkumné projekty
NV19-08-00450, projekt VaV	Název: Atomárně rozlišená NMR spektroskopie in vivo jako nástroj pro biologické testování terapeuticky významných cílů v genomové ne-kanonické DNA a jejich interakcí s léčivy ve fenotypově diverzifikovaných nádorových buňkách. Investor: Ministerstvo zdravotnictví ČR, Atomically resolved in vivo NMR spectroscopy as a novel tool for biological testing of therapeutically important genomic non-canonical DNA targets and their interactions with drugs in phenotypically diversified cancer cells.
90127, velká výzkumná infrastruktura	Název: CIISB II