Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog
and canonical Wnt signaling

J 2020

Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling

BOSÁKOVÁ, Michaela, Sara POOVAKULATHU ABRAHAM, Alexandru NITĂ, Eva HRUBA, Marcela BUCHTOVA et. al.

Základní údaje

Originální název

Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling

Autoři

BOSÁKOVÁ, Michaela (203 Česká republika, domácí), Sara POOVAKULATHU ABRAHAM (356 Indie, domácí), Alexandru NITĂ (642 Rumunsko, domácí), Eva HRUBA (203 Česká republika), Marcela BUCHTOVA (203 Česká republika), S. Paige TAYLOR, Ivan DURAN, Jorge MARTIN, Kateřina SVOZILOVÁ (203 Česká republika, domácí), Tomáš BÁRTA (203 Česká republika, domácí), Miroslav VAŘECHA (203 Česká republika, domácí), Lukáš BÁLEK (203 Česká republika, domácí), Jiri KOHOUTEK (203 Česká republika), Tomasz Witold RADASZKIEWICZ (616 Polsko, domácí), Ganesh V. PUSAPATI, Vítězslav BRYJA (203 Česká republika, domácí), Eric T. RUSH, Isabelle THIFFAULT, Deborah A. NICKERSON, Michael J. BAMSHAD, Rajat ROHATGI, Daniel H. COHN, Deborah KRAKOW a Pavel KREJČÍ (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

EMBO MOLECULAR MEDICINE, HOBOKEN, WILEY-BLACKWELL, 2020, 1757-4676

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Článek v odborném periodiku

Obor

10608 Biochemistry and molecular biology

Stát vydavatele

Spojené státy

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

URL

Impakt faktor

Impact factor: 12.137

Kód RIV

RIV/00216224:14110/20:00114425

Organizační jednotka

Lékařská fakulta

DOI

http://dx.doi.org/10.15252/emmm.201911739

UT WoS

000577616000001

Klíčová slova anglicky

asphyxiating thoracic dystrophy; GRK2; hedgehog; smoothened; Wnt

Štítky

14110513, 14110517, podil, rivok

Příznaky

Mezinárodní význam, Recenzováno

Změněno: 6. 5. 2021 13:09, Mgr. Tereza Miškechová

Anotace

V originále

Mutations in genes affecting primary cilia cause ciliopathies, a diverse group of disorders often affecting skeletal development. This includes Jeune syndrome or asphyxiating thoracic dystrophy (ATD), an autosomal recessive skeletal disorder. Unraveling the responsible molecular pathology helps illuminate mechanisms responsible for functional primary cilia. We identified two families with ATD caused by loss-of-function mutations in the gene encoding adrenergic receptor kinase 1 (ADRBK1 or GRK2). GRK2 cells from an affected individual homozygous for the p.R158* mutation resulted in loss of GRK2, and disrupted chondrocyte growth and differentiation in the cartilage growth plate. GRK2 null cells displayed normal cilia morphology, yet loss of GRK2 compromised cilia-based signaling of Hedgehog (Hh) pathway. Canonical Wnt signaling was also impaired, manifested as a failure to respond to Wnt ligand due to impaired phosphorylation of the Wnt co-receptor LRP6. We have identified GRK2 as an essential regulator of skeletogenesis and demonstrate how both Hh and Wnt signaling mechanistically contribute to skeletal ciliopathies.

Návaznosti

GA17-09525S, projekt VaV

Název: Neobvyklé signální dráhy lidských receptorových tyrozinových kináz

Investor: Grantová agentura ČR, Neobvyklé signální dráhy lidských receptorových tyrozinových kináz

GA17-16680S, projekt VaV

Název: Nové postupy pro určení aktivity dráhy planární buněčné polarity (PCP)

Investor: Grantová agentura ČR, Nové postupy pro určení aktivity dráhy planární buněčné polarity (PCP)

GA18-17658S, projekt VaV

Název: Odhalení tajemství signální dráhy WNT analýzou struktury proteinu Dishevelled

Investor: Grantová agentura ČR, Odhalení tajemství signální dráhy WNT analýzou struktury proteinu Dishevelled

GA19-20123S, projekt VaV

Název: Regulace časného vývoje savčí končetiny pomocí nestabilních morfogenů z rodiny FGF (Akronym: Regulace časného vývoje savčí končetiny)

Investor: Grantová agentura ČR, Regulace časného vývoje savčí končetiny pomocí nestabilních morfogenů z rodiny FGF

LH15231, projekt VaV

Název: Nové mechanismy vzniku fatálních kostních ciliopatií u člověka

Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Nové mechanizmy vzniku fatálních kostních ciliopatií u člověka

MUNI/A/0951/2019, interní kód MU

Název: Buněčná a molekulární biologie pro Biomedicínské vědy

Investor: Masarykova univerzita, Buněčná a molekulární biologie pro Biomedicínské vědy, DO R. 2020_Kategorie A - Specifický výzkum - Studentské výzkumné projekty

ROZV/24/LF/2018, interní kód MU

Název: LF - Příspěvek na IP 2108

Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, LF - Příspěvek na IP 2108, Interní rozvojové projekty

Citovat

BOSÁKOVÁ, Michaela, Sara POOVAKULATHU ABRAHAM, Alexandru NITĂ, Eva HRUBA, Marcela BUCHTOVA, S. Paige TAYLOR, Ivan DURAN, Jorge MARTIN, Kateřina SVOZILOVÁ, Tomáš BÁRTA, Miroslav VAŘECHA, Lukáš BÁLEK, Jiri KOHOUTEK, Tomasz Witold RADASZKIEWICZ, Ganesh V. PUSAPATI, Vítězslav BRYJA, Eric T. RUSH, Isabelle THIFFAULT, Deborah A. NICKERSON, Michael J. BAMSHAD, Rajat ROHATGI, Daniel H. COHN, Deborah KRAKOW a Pavel KREJČÍ. Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling. EMBO MOLECULAR MEDICINE. HOBOKEN: WILEY-BLACKWELL, 2020, roč. 12, č. 11, s. 1-20. ISSN 1757-4676. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.15252/emmm.201911739.

@article{1688918,
   author = {Bosáková, Michaela and Poovakulathu Abraham, Sara and Nită, Alexandru and Hruba, Eva and Buchtova, Marcela and Taylor, S. Paige and Duran, Ivan and Martin, Jorge and Svozilová, Kateřina and Bárta, Tomáš and Vařecha, Miroslav and Bálek, Lukáš and Kohoutek, Jiri and Radaszkiewicz, Tomasz Witold and Pusapati, Ganesh V. and Bryja, Vítězslav and Rush, Eric T. and Thiffault, Isabelle and Nickerson, Deborah A. and Bamshad, Michael J. and Rohatgi, Rajat and Cohn, Daniel H. and Krakow, Deborah and Krejčí, Pavel},
   article_location = {HOBOKEN},
   article_number = {11},
   doi = {http://dx.doi.org/10.15252/emmm.201911739},
   keywords = {asphyxiating thoracic dystrophy; GRK2; hedgehog; smoothened; Wnt},
   language = {eng},
   issn = {1757-4676},
   journal = {EMBO MOLECULAR MEDICINE},
   title = {Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling},
   url = {https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911739},
   volume = {12},
   year = {2020}
}

TY  - JOUR
ID  - 1688918
AU  - Bosáková, Michaela - Poovakulathu Abraham, Sara - Nită, Alexandru - Hruba, Eva - Buchtova, Marcela - Taylor, S. Paige - Duran, Ivan - Martin, Jorge - Svozilová, Kateřina - Bárta, Tomáš - Vařecha, Miroslav - Bálek, Lukáš - Kohoutek, Jiri - Radaszkiewicz, Tomasz Witold - Pusapati, Ganesh V. - Bryja, Vítězslav - Rush, Eric T. - Thiffault, Isabelle - Nickerson, Deborah A. - Bamshad, Michael J. - Rohatgi, Rajat - Cohn, Daniel H. - Krakow, Deborah - Krejčí, Pavel
PY  - 2020
TI  - Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling
JF  - EMBO MOLECULAR MEDICINE
VL  - 12
IS  - 11
SP  - 1-20
EP  - 1-20
PB  - WILEY-BLACKWELL
SN  - 17574676
KW  - asphyxiating thoracic dystrophy
KW  - GRK2
KW  - hedgehog
KW  - smoothened
KW  - Wnt
UR  - https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911739
L2  - https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911739
N2  - Mutations in genes affecting primary cilia cause ciliopathies, a diverse group of disorders often affecting skeletal development. This includes Jeune syndrome or asphyxiating thoracic dystrophy (ATD), an autosomal recessive skeletal disorder. Unraveling the responsible molecular pathology helps illuminate mechanisms responsible for functional primary cilia. We identified two families with ATD caused by loss-of-function mutations in the gene encoding adrenergic receptor kinase 1 (ADRBK1 or GRK2). GRK2 cells from an affected individual homozygous for the p.R158* mutation resulted in loss of GRK2, and disrupted chondrocyte growth and differentiation in the cartilage growth plate. GRK2 null cells displayed normal cilia morphology, yet loss of GRK2 compromised cilia-based signaling of Hedgehog (Hh) pathway. Canonical Wnt signaling was also impaired, manifested as a failure to respond to Wnt ligand due to impaired phosphorylation of the Wnt co-receptor LRP6. We have identified GRK2 as an essential regulator of skeletogenesis and demonstrate how both Hh and Wnt signaling mechanistically contribute to skeletal ciliopathies.
ER  -

BOSÁKOVÁ, Michaela, Sara POOVAKULATHU ABRAHAM, Alexandru NIT$\backslash$U A, Eva HRUBA, Marcela BUCHTOVA, S. Paige TAYLOR, Ivan DURAN, Jorge MARTIN, Kateřina SVOZILOVÁ, Tomáš BÁRTA, Miroslav VAŘECHA, Lukáš BÁLEK, Jiri KOHOUTEK, Tomasz Witold RADASZKIEWICZ, Ganesh V. PUSAPATI, Vítězslav BRYJA, Eric T. RUSH, Isabelle THIFFAULT, Deborah A. NICKERSON, Michael J. BAMSHAD, Rajat ROHATGI, Daniel H. COHN, Deborah KRAKOW a Pavel KREJČÍ. Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling. \textit{EMBO MOLECULAR MEDICINE}. HOBOKEN: WILEY-BLACKWELL, 2020, roč.~12, č.~11, s.~1-20. ISSN~1757-4676. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.15252/emmm.201911739.

Podrobný výpis o publikaci