Screening of Natural Compounds as P-Glycoprotein Inhibitors against Multidrug Resistance

MARQUES, Sérgio Manuel, Lucie ŠUPOLÍKOVÁ, Lenka MOLČANOVÁ, Karel ŠMEJKAL, David BEDNÁŘ a Iva SLANINOVÁ. Screening of Natural Compounds as P-Glycoprotein Inhibitors against Multidrug Resistance. BIOMEDICINES. BASEL: MDPI, 2021, roč. 9, č. 4, s. 1-22. ISSN 2227-9059. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines9040357.

Základní údaje

Originální název

Screening of Natural Compounds as P-Glycoprotein Inhibitors against Multidrug Resistance

Autoři

MARQUES, Sérgio Manuel (620 Portugalsko, domácí), Lucie ŠUPOLÍKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Lenka MOLČANOVÁ (703 Slovensko, domácí), Karel ŠMEJKAL (203 Česká republika, domácí), David BEDNÁŘ (203 Česká republika, domácí) a Iva SLANINOVÁ (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

BIOMEDICINES, BASEL, MDPI, 2021, 2227-9059

---

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Článek v odborném periodiku

Obor

30104 Pharmacology and pharmacy

Stát vydavatele

Švýcarsko

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

URL

Impakt faktor

Impact factor: 4.757

Kód RIV

RIV/00216224:14110/21:00121577

Organizační jednotka

Lékařská fakulta

DOI

http://dx.doi.org/10.3390/biomedicines9040357

UT WoS

000642790800001

Klíčová slova anglicky

flavonoids; molecular dynamics; molecular docking; multidrug resistance; natural compounds; P-glycoprotein; structure-based virtual screening

Štítky

14110513, podil, rivok

Příznaky

Mezinárodní význam, Recenzováno

---

Anotace

V originále

Multidrug resistance (MDR) is a common problem when fighting cancer with chemotherapy. P-glycoprotein (P-gp, or MDR1) is an active pump responsible for the efflux of xenobiotics out of the cell, including anti-cancer drugs. It is a validated target against MDR. No crystal structure of the human P-gp is available to date, and only recently several cryo-EM structures have been solved. In this paper, we present a comprehensive computational approach that includes constructing the full-length three-dimensional structure of the human P-gp and its refinement using molecular dynamics. We assessed its flexibility and conformational diversity, compiling a dynamical ensemble that was used to dock a set of lignan compounds, previously reported as active P-gp inhibitors, and disclose their binding modes. Based on the statistical analysis of the docking results, we selected a system for performing the structure-based virtual screening of new potential P-gp inhibitors. We tested the method on a library of 87 natural flavonoids described in the literature, and 10 of those were experimentally assayed. The results reproduced the theoretical predictions only partially due to various possible factors. However, at least two of the predicted natural flavonoids were demonstrated to be effective P-gp inhibitors. They were able to increase the accumulation of doxorubicin inside the human promyelocytic leukemia HL60/MDR cells overexpressing P-gp and potentiate the antiproliferative activity of this anti-cancer drug.

---

Návaznosti

LM2018121, projekt VaV	Název: Výzkumná infrastruktura RECETOX (Akronym: RECETOX RI) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, RECETOX RI
LM2018131, projekt VaV	Název: Česká národní infrastruktura pro biologická data (Akronym: ELIXIR-CZ) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Česká národní infrastruktura pro biologická data
LM2018140, projekt VaV	Název: e-Infrastruktura CZ (Akronym: e-INFRA CZ) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, e-Infrastruktura CZ
MUNI/A/1325/2020, interní kód MU	Název: Biomedicínské vědy Investor: Masarykova univerzita, Biomedicínské vědy
814418, interní kód MU	Název: Synthetic biology-guided engineering of Pseudomonas putida for biofluorination (Akronym: SinFonia) Investor: Evropská unie, Synthetic biology-guided engineering of Pseudomonas putida for biofluorination, Leadership in enabling and industrial technologies (LEIT) (Industrial Leadership)