CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation ofSF3B1

HLUCHÝ, Milan, Pavla GAJDUŠKOVÁ, Igor RUIZ DE LOS MOZOS, Michal RÁJECKÝ, Michael KLUGE, Benedict-Tilman BERGER, Zuzana SLABÁ, David POTĚŠIL, Elena WEISS, Jernej ULE, Zbyněk ZDRÁHAL, Stefan KNAPP, Kamil PARUCH, Caroline C. FRIEDEL a Dalibor BLAŽEK. CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation ofSF3B1. NATURE. ENGLAND: NATURE PORTFOLIO, 2022, roč. 609, č. 7928, s. 829-834. ISSN 0028-0836. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05204-z.

Základní údaje

Originální název

CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation ofSF3B1

Autoři

HLUCHÝ, Milan (703 Slovensko, domácí), Pavla GAJDUŠKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Igor RUIZ DE LOS MOZOS, Michal RÁJECKÝ (203 Česká republika, domácí), Michael KLUGE, Benedict-Tilman BERGER, Zuzana SLABÁ (703 Slovensko, domácí), David POTĚŠIL (203 Česká republika, domácí), Elena WEISS, Jernej ULE, Zbyněk ZDRÁHAL (203 Česká republika, domácí), Stefan KNAPP, Kamil PARUCH (203 Česká republika, domácí), Caroline C. FRIEDEL a Dalibor BLAŽEK (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

NATURE, ENGLAND, NATURE PORTFOLIO, 2022, 0028-0836

---

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Článek v odborném periodiku

Obor

10608 Biochemistry and molecular biology

Stát vydavatele

Německo

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

URL

Impakt faktor

Impact factor: 64.800

Kód RIV

RIV/00216224:14740/22:00126884

Organizační jednotka

Středoevropský technologický institut

DOI

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05204-z

UT WoS

000854742900002

Klíčová slova anglicky

Chromatin; Cyclin-Dependent Kinases; Phosphorylation; Ribonucleoprotein; U2 Small Nuclear; RNA Precursors; RNA Splicing; RNA Splicing Factors; Spliceosomes; Threonine

Štítky

CF PROT, rivok

Příznaky

Mezinárodní význam, Recenzováno

---

Anotace

V originále

RNA splicing, the process of intron removal from pre-mRNA, is essential for the regulation of gene expression. It is controlled by the spliceosome, a megadalton RNA-protein complex that assembles de novo on each pre-mRNA intron through an ordered assembly of intermediate complexes(1,2). Spliceosome activation is a major control step that requires substantial protein and RNA rearrangements leading to a catalytically active complex(1-5). Splicing factor 3B subunit 1 (SF3B1) protein-a subunit of the U2 small nuclear ribonucleoprotein(6)-is phosphorylated during spliceosome activation(7-)(10), but the kinase that is responsible has not been identified. Here we show that cyclin-dependent kinase 11 (CDK11) associates with SF3B1 and phosphorylates threonine residues at its N terminus during spliceosome activation. The phosphorylation is important for the association between SF3B1 and U5 and U6 snRNAs in the activated spliceosome, termed the B(act )complex, and the phosphorylation can be blocked by OTS964, a potent and selective inhibitor of CDK11. Inhibition of CDK11 prevents spliceosomal transition from the precatalytic complex B to the activated complex B-act and leads to widespread intron retention and accumulation of non-functional spliceosomes on pre-mRNAs and chromatin. We demonstrate a central role of CDK11 in spliceosome assembly and splicing regulation and characterize OTS964 as a highly selective CDK11 inhibitor that suppresses spliceosome activation and splicing.

---

Návaznosti

CZ.1.05/1.1.00/02.0068, interní kód MU	Název: CEITEC - středoevropský technologický institut (Akronym: CEITEC) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, CEITEC - středoevropský technologický institut, 1.1 Evropská centra excelence
ED1.1.00/02.0068, projekt VaV	Název: CEITEC - central european institute of technology
EF16_025/0007381, projekt VaV	Název: Preklinická progrese nových organických sloučenin s cílenou biologickou aktivitou
GA21-19266S, projekt VaV	Název: Charakterizace kinazové aktivity cyklin dependentní kinázy 11 (CDK11), enzymu nezbytného pro růst nádorů Investor: Grantová agentura ČR, Charakterizace kinazové aktivity cyklin dependentní kinázy 11 (CDK11)
LM2018127, projekt VaV	Název: Česká infrastruktura pro integrativní strukturní biologii (Akronym: CIISB) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Czech Infrastructure for Integrative Structural Biology
LM2018130, projekt VaV	Název: Národní infrastruktura chemické biologie (Akronym: CZ-­OPENSCREEN) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, CZ-­OPENSCREEN: National Infrastructure for Chemical Biology
MUNI/G/1129/2021, interní kód MU	Název: Development and use of CDK11 inhibitors for pilot characterization of the novel anti-cancer target Investor: Masarykova univerzita, Development and use of CDK11 inhibitors for pilot characterization of the novel anti-cancer target, INTERDISCIPLINARY - Mezioborové výzkumné projekty