2023
Next generation proteomics identifies a potential protein marker of poor response to tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma
BOUCHALOVÁ, Pavla, Jan ŠIMONÍK, Petr LAPČÍK, Lucia JANÁČOVÁ, David POTĚŠIL et. al.Základní údaje
Originální název
Next generation proteomics identifies a potential protein marker of poor response to tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma
Název česky
Proteomika nové generace určila potenciální proteinový marker špatné odpovědi na léčbu tyrosin kinázovými inhibitory u metastatických renálních karcinomů
Autoři
BOUCHALOVÁ, Pavla (203 Česká republika, domácí), Jan ŠIMONÍK (203 Česká republika, domácí), Petr LAPČÍK (203 Česká republika, domácí), Lucia JANÁČOVÁ (703 Slovensko, domácí), David POTĚŠIL (203 Česká republika, domácí), Ján PODHOREC (703 Slovensko, domácí), Alice HLOBILKOVÁ (203 Česká republika), Vlad POPOVICI (642 Rumunsko, domácí), Milan HORA (203 Česká republika), Alexandr POPRACH (203 Česká republika, domácí), Ondřej FIALA (203 Česká republika) a Pavel BOUCHAL (203 Česká republika, domácí)
Vydání
Abstract Book of EACR Conference: Cellular Bases for Patient Response to Cancer Therapies, Lyon, Francie 14.-16.11.2023, P12, 2023
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Konferenční abstrakt
Obor
10608 Biochemistry and molecular biology
Stát vydavatele
Velká Británie a Severní Irsko
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Odkazy
Kód RIV
RIV/00216224:14310/23:00132334
Organizační jednotka
Přírodovědecká fakulta
Klíčová slova česky
proteomika, metastatické nádory ledvin, tyrosin kinázové inhibitory, odpověď na léčbu, biomarker
Klíčová slova anglicky
proteomics; metastatic renal cell cancer; tyrosine kinase inhibitors; therapy response; biomarker
Příznaky
Mezinárodní význam
Změněno: 5. 4. 2024 09:47, Mgr. Tereza Miškechová
V originále
Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is a serious disease which represents one quarter of newly diagnosed RCC patients. A targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKI) has been used in first line treatment of mRCC patients with good or intermediate prognosis for years. However, approximately a half of mRCC patients do not profit from this therapy, and there is no clinical marker identifying non-responders. To address this clinical issue, we performed retrospective proteomics study on 53 mRCC tumors treated with sunitinib and pazopanib (including 23/30 responders/non-responders) using next-generation LC-DIA-MS/MS with consistent quantification of 5977 protein groups (FDR 0.01). Analysis of differential protein abundance identified 12 proteins associated with treatment response, of which 5 were successfully validated in an independent cohort of 22 mRCC tumors (10/12 responders/non-responders). Of these, transmembrane glycoprotein GPNMB exhibited the best profile and was connected to best treatment response. The trend of increased GPNMB levels was also observed in independent cohort of mRCC tissues (n=40) using immunohistochemistry. To functionally confirm GPNMB role in metastatic potential of tumor cells, we knocked-out its expression using CRISPR/Cas9 in 786-0 RCC cells. Comparison of parental and GPNMB-/- cells confirmed that GPNMB significantly supported migration capacity and invasiveness of 786-0 cells. Pathway analysis indicates association of GPNMB deregulation with enrichment of INFLAMMATORY_RESPONSE and thus modulation of immune response in mRCC tissues and 786-0 cells. Our data shows that GPNMB has a potential to serve as a biomarker of poor mRCC response to TKI treatment. Importantly, as GPNMB supports metastatic potential of tumor cells, the data indicate that transmembrane GPNMB could serve as a therapeutic target in mRCC alternatively to rTKI treatment.
Česky
Metastatický renální karcinom (mRCC) je závažné onemocnění, které se vyskytuje u jedné čtvrtiny nově diagnostikovaných pacientů s karcinomem ledvin. Cílená terapie tyrosin kinázovými inhibitory (TKI) se po léta používá u mRCC pacientů s dobrou nebo střední prognózou. Bohužel, přibližně polovina pacientů z dané terapie neprofituje a zároveň v klinické praxi není marker určující rezistentní pacienty. Abychom odpověděli na tuto klinickou otázku, provedli jsme retrospektivní proteomickou studii na 53 mRCC pacientech léčených sunitinibem a pazopanibem (23/30 odpovídající/neodpovídající na léčbu) pomocí proteomiky nové generace (LC-DIA-MS/MS) a konzistentně jsme kvantifikovali 5977 proteinových skupin (FDR 0.01). Analýza rozdílné exprese proteinů odhalila 12 proteinů souvisejících s odpovědí na léčbu, z nichž 5 bylo úspěšně potvrzeno v nezávislé validační kohortě 22 mRCC nádorů (10/12 odpovídající/neodpovídající na léčbu). Transmembránový glykoprotein GPNMB vykazoval nejlepší expresní profil a byl negativně spojen s nejlepší léčebnou odpovědí. Zvýšenou hladinu GPNMB jsme pozorovali i při imunohistochemickém barvení nezávislé kohorty mRCC tkání (n=40). Abychom odhalili roli GPNMB v metastázování nádorových buněk, knokautovali jsme pomocí CRISPR/Cas 9 gen GPNMB v renální nádorové linii 786-0. Porovnáním vlastností rodičovských a GPNMB-/- buněk jsme potvrdili významnou podporu GPNMB pro migraci a invazivitu 786-0 buněk. Analýza drah naznačila spojení GPNMB deregulace s obohacením dráhy "Inflammatory response" a tím pádem s modulací imunitní odpovědi v mRCC tkáních a 786-0 buňkách. Naše data ukazují, že GPNMB má potenciál sloužit jako biomarker špatné odpovědi na léčbu TKI. Jelikož GPNMB podporuje metastatický potenciál nádorových buněk, může být transmembránová forma GPNMB rovněž využita jako alternativní terapeutický cíl k TKI léčbě v MRCC nádorech.
Návaznosti
| LX22NPO5102, projekt VaV |
| ||
| NV19-08-00250, projekt VaV |
|